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关键词：糖尿病 心脑血管疾病 心力衰竭 心肌梗死 糖尿病是一种常见病、多发病，已成为现代疾病中的第三杀手，它对人体的危害仅次于肿瘤和心脑血管疾病。在糖尿病中2型糖尿病占90％～95％以上。在2型糖尿病的发病过程中，很多代谢性的障碍包括胰岛素抵抗、胰岛素分泌障碍以及肝糖原输出过多等，最终导致了血糖升高。调节饮食、运动和减肥都有助于控制血糖，但是绝大多数病人最终还是要依赖于药物的治疗。本文针对几种常用的口服2型糖尿病治疗药物的作用机制、禁忌症和副作用等做简单介绍，以便于更好指导糖尿病病人的药物治疗。 1 双胍类(Biguanides) 临床上应用的双胍类降糖药物主要有丁福明(Buformin)、苯乙双胍(Phenformin)和二甲双胍(Metformin)。二甲双胍临床应用最为广泛。双胍类药物主要是抑制肠壁细胞吸收葡萄糖、降低肝脏糖异生和葡萄糖的输出，同时在一定程度上增加外周组织对葡萄糖的利用[1]。双胍类药物能够增加靶细胞对胰岛素的敏感性，但并不刺激β细胞分泌胰岛素。体外实验研究表明，二甲双胍能促进胰岛素与受体的结合、磷酸化以及酪氨酸激酶的活化、提高糖原合成酶活性以及促进GLUT-4 及GLUT-1 的转位[2]。该药还能降低血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平，降低纤溶活性和抗血小板的粘附、聚集，而且还能降低血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1 的水平，因此有一定的抗动脉硬化作用[2，3]。由于该药口服后能在肠粘膜高浓度聚集，抑制肠道的糖吸收，因而对餐前、餐后血糖均有明显的降低作用。二甲双胍不增加体重，甚至可以使体重轻微地降低(2～3kg)，是肥胖型糖尿病患者的首选药物。 单独应用双胍类药物一般不会引起低血糖反应。心力衰竭的病人严禁使用双胍类药物。但是据2005年报道的加拿大的一项大型人群回顾性研究表明，在患有2型糖尿病和心力衰竭的老年人中，采用二甲双胍类治疗的病人的病死率(33％)要低于采用磺脲类药物治疗的病人(52％)[4]。然而对于病人是死于代偿失调还是心力衰竭还存在着争议[5]。二甲双胍可能引起病人胃肠道的一些不良反应，包括口中产生金属味、恶心、腹泻、腹痛等，这些副作用可能也是其不引起体重增加的部分原因。缓慢增加药物剂量以及与食物同时服用可以减少这些副作用。乳酸中毒症十分罕见，但却是一个潜在的致命的并发症。为了避免乳酸酸中毒的发生，肾功能损坏(女性，血肌酐>1.4 g/dL;男性，血肌酐>1.5 g/dL)、患有易发生乳酸酸中毒的疾病(肝功能衰竭、大手术、急性心衰等)、酗酒、80岁以上不能进行肾功监测等情况下应该避免使用二甲双胍。如果病人要进行放射性治疗包括胃肠外给予碘标造影剂时，肾功会受到一过性损伤，检查当天应该停止服药。检查过后48h，经过重新评价肾脏功能后才可以继续服药。 2 磺脲类(Sulfonylureas) 磺脲类药物有第一代和第二代之分，由于第二代药物作用效果强，不良反应小，目前已经逐渐取代了第一类药物。常用的第二代磺脲类药物包括格列美脲、格列吡嗪、格列齐特、格列波脲、格列本脲等。磺脲类药物是一类促进β细胞分泌胰岛素的药物，它们作用于胰岛β细胞膜上的磺脲受体，后者与ATP依赖性钾通道相连并与葡萄糖代谢产生的ATP 起作用，促进ATP依赖性钾通道关闭，抑制钾离子内流，从而促进β细胞释放胰岛素。另外，格列齐特和格列波脲还能减弱血小板粘附力，刺激纤溶酶原的合成，恢复纤溶活力，并能降低微血管对血管活性胺类的敏感性，这些作用对预防或减轻糖尿病人微血管并发症是有利的。在第二代磺脲类药物中，格列美脲是唯一适合与胰岛素联合使用的药物[6]。 磺脲类药物药效的发挥依赖于胰岛β细胞。随着糖尿病病情的发展，胰岛β细胞的功能逐渐降低，磺脲类药物的效果也逐渐减小。据美国2006年的一项随机双盲试验显示，在4360名服用单一药物治疗的2型糖尿病患者中，药物5年失效率分别为：格列本脲，34％;二甲双胍，21％;罗格列酮，15％[7]。可见，磺脲类药物比较容易发生失效，此时就需要使用具有不同作用机制的药物进行治疗。磺脲类药物容易引起低血糖，尤其是在肝功或肾功不全的老年患者中。格列本脲导致的低血糖的发生率要高于格列美脲和格列吡嗪。磺脲类药物还会引起体重增加。 3 噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones，TZDs) 目前允许使用的噻唑烷二酮类药物有罗格列酮和吡格列酮。噻唑烷二酮类是PPARγ特异性高亲和力配体，它们通过提高骨骼肌和脂肪细胞对葡萄糖吸收和降低肝糖的输出来提高细胞对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗状态，同时还能降低血浆中游离脂肪酸[8]。通常服用6～14周，药物才能发挥最大的药效。这两种噻唑烷二酮类药物都经过FDA允许可以单独使用或者与二甲双胍或磺脲类药物联合使用。只有吡格列酮允许与胰岛素联合使用。 噻唑烷二酮类药物能够引起外周组织水肿，增加病人体重。研究表明，服药6～12个月，病人体重平均可增加2～3kg，甚至更高[9]。噻唑烷二酮类药物还可能降低骨密度，增加骨折发生的危险性[10，11]。早期的一些噻唑烷二酮类药物(曲格列酮)由于肝脏毒性而停止生产，因此在使用罗格列酮和吡格列酮前和服药期间应该定期检测血清中丙氨酸氨基转移酶的水平。血清中丙氨酸氨基转移酶的水平高于正常值上限2.5倍的病人禁止使用噻唑烷二酮类药物。噻唑烷二酮类药物对心血管系统的副作用还存在着争议。2007年来自美国的一项Meta分析显示，罗格列酮增加了心肌梗死发生的危险性[12]。但是在另一项旨在评价罗格列酮对心血管作用的随机前瞻性研究中，目前的中间结果还未发现罗格列酮增加心肌梗死危险性的证据[13]。罗格列酮和吡格列酮均可以增加充血性心力衰竭的危险性[14]。 4 α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-glucosidase inhibitors) α-葡萄糖苷酶抑制剂主要有阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖和乙格列酯等。这类药物主要是抑制小肠刷状缘葡萄糖苷酶活性，从而抑制多糖、双糖分解为单糖，减少小肠吸收食物中的糖，因此可以降低餐后血糖，尤其适用于空腹血糖正常而餐后血糖明显升高，及伴有胰岛素抵抗的糖尿病患者[15]。近年来研究表明，此类药物还能降低餐后高胰岛素血症，调节胰岛素分泌状态，并改善外周靶组织对胰岛素的敏感性，减少糖尿病患者的胰岛素用量[16]。 由于α-葡萄糖苷酶抑制剂主要抑制小肠对糖的吸收，未被吸收的糖类在小肠中由于渗透作用和肠道细菌发酵导致腹痛、腹泻、胀气等不良反应。单独使用α-葡萄糖苷酶抑制剂不会引起低血糖，但是如果与磺脲类药物或者胰岛素联合使用，则会增加低血糖的危险性。由于α-葡萄糖苷酶抑制剂发挥作用的部位主要在小肠，有慢性肠道疾病、炎性肠病、慢性溃疡以及任何程度肠梗阻的病人禁忌服用。 5 氯回苯酸类(Megliginides) 临床上应用的氯回苯酸类药物有瑞格列奈和那格列奈。尽管与磺脲类药物的结构不同，它们也是通过促进胰岛β细胞分泌胰岛素发挥作用的，其作用机制是与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，关闭了ATP依赖性钾通道，抑制钾离子外流，使β细胞去极化，从而使细胞的钙离子内流增加，诱发胰岛素分泌[17]。传统的磺脲类药物对胰岛ATP依赖性钾通道没有选择作用，对心脏的不良反应也多，而且由于作用时间长，易引起低血糖，无法阻止胰岛β细胞的进一步坏死，最终导致胰岛素依赖。与之相比，氯回苯酸类药物作用迅速，持续时间短，对周围血糖更敏感，较好地模拟了人类的胰岛素生理分泌状态，长期应用有保护胰岛β细胞的功能[18，19]。瑞格列奈的药效要强于那格列奈。这两种药物在体内可以被迅速地吸收和清除。服药后30min至60min，血浆中的胰岛素浓度就可以达到峰值。半衰期仅l 小时左右，约经4 小时代谢基本清除。如在餐前服药，刺激β细胞在餐时快速分泌胰岛素，可有效控制餐后高血糖，而在两餐之间瑞格列奈并不刺激胰岛素释放，对控制全日平均血糖水平，减少并发症，保护胰岛的正常β细胞有重要意义。因此，用药原则为“进餐服药，不进餐不服药”。瑞格列奈和那格列奈经FDA允许都可以与二甲双胍或者噻唑烷二酮类药物联合使用。 服用瑞格列奈后出现低血糖、体重增加等不良反应的频率与磺脲类药物相似，而对于那格列奈的这方面副作用研究较少。 大约75％的2型糖尿病病人在发病9年后需要多种药物综合治疗或者胰岛素治疗。一般在口服药物能够控制血糖的情况下不推荐使用胰岛素治疗。因此了解常用的口服药物的作用机制和一些副作用，将会更好地指导医生和糖尿病患者进行科学、合理地药物治疗，控制糖尿病的发展。 【参考文献】 略 |
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