|
表1 小儿感染性心内膜炎诊断标准
二.治疗 (一).抗生素治疗（3－7） 1．治疗原则 早期诊断，及时合理应用抗菌药物治疗是提高IE治疗效果的关键。抗菌药物的选择最好根据检出的病原微生物及其对抗菌药物的药敏试验结果。如血培养阴性则根据临床特点分析可能的病原微生物而选择合适的抗菌药物。应选择杀菌型、并具有较大穿透性的抗菌药物，需足够的剂量及较长的疗程才能达到治愈目的。宜采用静脉给药以保证迅速达到有效血药浓度。联合应用具有协同抗菌作用的药物可增加疗效。定治疗方案后尚需密切观察临床表现并随访血培养及炎症标志物评价治疗效果。 氨基糖苷类抗菌药物与β-内酰胺类抗菌药物联合常可获得协同作用，为治疗心内膜炎有效的药物。由于氨基糖苷类抗菌药物的严重毒副作用，在儿科病例中使用需要慎重。根据国家药典规定，大于6岁的患儿在其他抗菌药物治疗无效的情况下，可谨慎使用。应用前需仔细询问家族中神经性耳聋病史，并获得家属知情同意。氨基糖苷类抗菌药物的肾毒性与剂量相关，使用中需监测血药浓度，如庆大霉素，要求峰浓度4-8μg/ml，谷浓度<1μg/ml（多次给药），如肾功能轻度异常（肌酐清除率≥50ml/min），庆大霉素的剂量需调整。如氨基糖苷类抗菌药物与糖肽类抗菌药物合用，肾毒性作用可能增加，需同时监测糖肽类抗菌药物血浓度。万古霉素血清浓度维持在对细菌的MIC 2～3倍以上，谷浓度至少10～15mg/L，每周测血浓度1次，如与氨基糖苷类抗菌药物合用则每周测血浓度2～3次。 2．治疗方案 （1）链球菌性心内膜炎 草绿色链球菌（α-溶血性链球菌）是IE最常见的病原菌。引起IE的种类有：变形链球菌（S.mutans）、唾液链球菌（S.salivarius）、咽颊炎链球菌（S.anginosus，S.milleri）、缓症链球菌（S.mitis，S.oralis）、血链球菌（S.sanguis）及麻疹链球菌（S. morbillorum）。营养变异链球菌(Nutritionally variant streptococci，NVS)生长缓慢，并对营养要求高。NVS所致的IE约占链球菌性IE的5%左右。肺炎链球菌、β-溶血性链球菌引起的IE少见。 链球菌对青霉素及其他β-内酰胺类抗菌药物的耐药程度逐渐增加。据报道耐药可高达30～45%。在草绿色链球菌中缓症链球菌耐药率较高，几乎50%的NVS对青霉素不敏感。对青霉素不敏感的草绿色链球菌往往对头孢曲松、红霉素、克林酶素的敏感性降低。对糖肽类抗菌药物耐药的少见。 推荐用药方案及剂量见表2。根据血培养结果，如链球菌对青霉素高度敏感（MIC≤0.1μg/ml），首选青霉素或头孢菌素（头孢曲松等）或阿莫西林，如对青霉素或头孢菌素不耐受，则选万古霉素。如链球菌对青霉素耐药，用药方案： 1．万古霉素； 2．青霉素加大剂量（或头孢菌素）加庆大霉素； 3．万古霉素加庆大霉素； 4．利奈唑胺（Linezolid）：用于万古霉素、庆大霉素治疗无效者，剂量：30mg/kg·d q8h IV，疗程4～6周。利奈唑胺为抑菌剂，易致血小板减少（>2周时），美国FDA尚未批准用于IE治疗。
用药方案 剂量及用法 疗程(周)# 备注
青霉素 20万U/kg·d q4～6h IV 4 或阿莫西林 300mg/ kg·d q4～6h IV 4 或头孢曲松* 100mg/kg·d qd IV 4
万古霉素 30～40mg/kg·d q8h IV（持续>1 h） 4 用于对青霉素或头 孢曲松不耐受者 链球菌对青霉素相对耐药（MIC>0.1μg/ml，≤0.5μg/ml） 青霉素 30～40万U/kg·d q4～6h IV 4 或阿莫西林 300mg/ kg·d q4～6h IV 4 或头孢曲松 100mg/kg·d qd IV 4 加庆大霉素 3mg/kg·d q8h IV 2 用于初始治疗的2周
链球菌对青酶素耐药（MIC>0.5μg/ml），营养变异链球菌 青霉素 40万U/kg·d q4～6h IV 4～6 或阿莫西林 300mg/ kg·d q4～6h IV 4～6 或头孢曲松 100mg/kg·d qd IV 4～6 加庆大霉素 3mg/kg·d q8h IV 4 用于初始治疗的4周
万古霉素 30～40mg/kg·d q8h IV 4～6 用于对青霉素或 加庆大霉素 3mg/kg·d q8h IV 4 头孢曲松不耐受者； 头孢曲松的MIC>2μg/ml。
# 人工瓣膜或人工材料置入者疗程应为6周。
（2）葡萄球菌性心内膜炎 葡萄球菌性心内膜炎占所有IE的20～30%，且比例呈逐渐增加趋势。包括金葡菌及凝固酶阴性葡萄球菌（表皮葡萄球菌及其他种类）。青霉素应用后，很快出现青霉素耐药金葡菌，以后又出现甲氧西林（methicillin）耐药的金葡菌（MRSA）。90%以上的金葡菌能产生青霉素酶而对β-内酰胺类抗皲药物耐药。近年来也出现了对万古霉素耐药菌株的报道，但极少见。 推荐用药方案及剂量见表3。根据血培养结果，葡萄球菌对苯唑西林敏感，首选苯唑西林（或头孢唑啉）加庆大霉素（或利福平），如对β-内酰胺类抗菌药物不耐受，选用万古霉素加庆大霉素（或利福平）。葡萄球菌对苯唑西林耐药，选用万古霉素加庆大霉素（或利福平）。 对心脏病术后、应用人工材料或人工瓣膜的IE患者，葡萄球菌对苯唑西林敏感：首选苯唑西林（或头孢唑啉）加庆大霉素加利福平治疗；如葡萄球菌对苯唑西林耐药，选用万古霉素加庆大霉素加利福平治疗。
表3. 葡萄球菌性心内膜炎抗菌药物治疗方案
用药方案 剂量及用法 疗程(周) 备注
苯唑西林 200 mg/kg·d q4～6h IV 6 或头孢唑啉 100 mg/kg·d q6～8h IV 6 加或不加庆大霉素 3mg/kg·d q8h IV 3～5天(初始治疗时) 或利福平 20mg/kg.d q8h PO 6
万古霉素 30～40mg/kg·d q8h IV 6 对β-内酰胺类 抗生素不耐受者 葡萄球菌对苯唑西林耐药 万古霉素 30～40mg/kg·d q8h IV 6 加庆大霉素 3mg/kg·d q8h IV 3～5天(初始治疗时) 或利福平 20mg/kg.d q8h PO 6
应用人工材料或人工瓣膜 对苯唑西林敏感 苯唑西林 200 mg/kg·d q4～6h IV 6 或头孢唑啉 100 mg/kg·d q6～8h IV 6 加利福平 20 mg/kg·d q8h PO 6 加庆大霉素 3mg/kg·d q8h IV 3～5天(初始治疗时)
对苯唑西林耐药 万古霉素 40mg/kg·d q8h IV ≥6 加利福平 20 mg/kg·d q8h PO ≥6 加庆大霉素 3mg/kg·d q8h IV 2(初始治疗时)
（3）肠球菌性心内膜炎 肠球菌性心内膜炎在小儿中较少见。粪肠球菌（E.faecalis）、屎肠球菌（E.faecium）和坚忍肠球菌（E.durans）是肠球菌中能引起IE的3种细菌，其中以粪肠球菌最常见。多重耐药菌株较多，粪肠球菌对氨苄西林仍多数敏感，对糖肽类抗菌药耐药菌株正逐渐增加，约有10%～35%对氨基糖苷类抗菌药物高度耐药（2008年上海地区对庆大霉素耐药率粪肠球菌为52%，屎肠球菌66%）。推荐用药方案见表4。 表4. 肠球菌性心内膜炎抗菌药物治疗方案
用药方案 剂量及用法 疗程(周) 备注
青霉素 40万U/kg·d q4～6h IV 6 或氨苄西林 300mg/ kg·d q4～6h IV 6 或阿莫西林 300mg/ kg·d q4～6h IV 6 加庆大霉素 3mg/kg·d q8h IV 4
对β-内酰胺类抗生素不耐受： 万古霉素 30～40mg/kg·d q8h IV 6 加庆大霉素 3mg/kg·d q8h IV 4
对β-内酰胺类抗生素耐药 万古霉素 30～40mg/kg·d q8h IV 6 或氨苄西林/舒巴坦 300mg/kg·d q6h IV 6 加庆大霉素 3mg/kg·d q8h IV 4
对β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素及糖肽类抗生素均耐药 利奈唑胺 30mg/kg·d q8h IV 6
（4）HACEK杆菌性心内膜炎 HACEK是一组革兰氏阴性杆菌，包括：溶血性嗜血杆菌、放线共生放线杆菌、人心杆菌、埃肯菌属、金氏菌属。该组细菌在通常的培养基中生长缓慢。约占感染性心内膜炎病原菌5～10%。这类细菌过去对氨苄西林敏感，现在许多菌株因产β-内酰胺酶而对之耐药。产β-内酰胺酶HACEK菌株对头孢曲松（或其他第三代头孢菌素）敏感。推荐用药方案见表4。 （5）铜绿假单胞菌性心内膜炎 多见于静脉内插管引起的IE，极大部分累及正常瓣膜，易产生栓塞，约50%的患者出现神经系统并发症，病情进展快，病死率高。推荐用药方案见表4。 （6）真菌性心内膜炎 真菌性心内膜炎占所有IE的2%，其中念珠菌属感染较常见，曲霉感染罕见，也可发生真菌与葡萄球菌属或链球菌属的复数菌感染。真菌性心内膜炎病死率高,复发率高。两性霉素B常用于念珠菌属感染的一线用药，临床症状改善后仍需口服大扶康（氟康唑）进行长期治疗。推荐用药方案见表4。 表5. HACEK杆菌、铜绿假单胞菌及真菌性心内膜炎抗菌药物治疗方案
（7）血培养阴性的心内膜炎 符合诊断标准的IE患者中，血培养阴性的比例可达20%。然而经过详尽检测仍为阴性者约5%。导致血培养阴性的原因与病原微生物为需要营养要求高的细菌或非细菌性病原微生物（伯纳特立克次体、巴尔通体、依原体等）；血培养前已用过抗生素及病原微生物检测技术不合适等有关。 血培养阴性患者选择抗菌药物较为困难。此时需要根据心内膜炎的流行病学及临床特点全面分析判断可能的病原微生物种类。发病后用过抗菌药物，处于急性期，无心脏外科手术史者，需选择针对金葡菌的抗菌药物(表2)；临床处于亚急性者，选择抗菌药物需同时考虑金葡菌、链球菌属、肠球菌属，HACEK杆菌（表1～４）；人工瓣膜或应用人工材料患者，在心脏术后1年内发病，治疗需针对苯唑西林耐药的葡萄球菌属（表２）；在心脏术后2个月内发病，需考虑需氧革兰阴性杆菌（表４）；发病在心脏手术1年以后，以苯唑西林敏感的葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌属多见。非细菌性病原体中巴尔通体（Bartonella）最常见，约占所有IE的3%左右，推荐用药方案见表5。
表5. 巴尔通体心内膜炎抗菌药物治疗方案
用药方案 剂量及用法 疗程(周) 备注 头孢曲松 100mg/kg·d qd IV 6 加庆大霉素 3mg/kg·d q8h IV 2 或利福平 20 mg/kg·d q12h PO 2 加或不加多西环素** 2～4mg/kg·d q12h PO 6
注** doxycycline
（二）外科治疗(3,7) 近年来急性IE的治疗中，外科治疗被积极地采用，这也是急性IE，特别是葡萄球菌性心内膜炎病死率显著降低的原因。国内资料也证明抗菌药物加外科治疗组病例的临床转归明显优于单纯抗菌药物治疗组。外科治疗的指征包括（1）二尖瓣或主动脉瓣损坏，重度返流导致心力衰竭；（2）经过合适的抗菌药物治疗1周以上仍持续发热、血培养阳性或心内赘生物增大；（3）心脏瓣膜穿孔、破损、瓣周脓肿或瘘道形成，呈现局部破坏性感染或感染扩散；（4）大型或有脱落风险的赘生物，特别是位于左心瓣膜上的赘生物，或在抗菌药物治疗2周内发生多于1次栓塞事件；（5）真菌或抗菌药物耐药病原体引起的心内膜炎等。外科手术包括：剔除赘生物、处理感染组织或人工材料植入物、修复或置换心脏瓣膜、矫治基础先天性心脏病或先天性心脏病术后残留缺损或梗阻。 据报道，需要外科治疗的IE患者约占25～30％。如有外科治疗指征应尽早手术。临床经验证明患者预后与早期手术有关，而与术前应用抗生素时间及强度关系不大。如果等出现心力衰竭时再予以手术则增加手术的死亡率。术后应用抗生素的时间需参考取得的赘生物或感染组织的培养结果。培养阴性者术后应用抗菌药物时间与术前用药时间相加为完整疗程或至少2周，培养阳性者术后需重新开始治疗4～6周，并参考细菌对药物敏感程度调整抗菌药物种类。 （三）支持治疗 全身支持治疗也很重要，包括休息、营养和输血等。有心功能不全者，根据病情予以相应的抗心力衰竭治疗。 （四）病程观察及随访 大多数IE患者经过适宜的抗菌药物或加外科手术治疗后能获痊愈。 抗菌药物治疗有效的指标为：用药后3～5天体温逐渐下降、正常；血培养转阴及非特异性炎症指标转为正常。经过抗菌药物治疗1周以上仍然持续发热，需考虑治疗无效或存在合并症（如脓肿）。体温正常后再度发热，特别是在治疗3～4周时有可能药物（b－内酰胺类抗生素）过敏引起。 治疗终点：达到抗菌药物治疗疗程；血培养转阴；非特异性炎症指标转为正常（血沉<20mm/h, CRP<8mg/L）；超声心动图检查心内赘生物缩小，致密度改变或消失。 在抗菌药物治疗疗程完成时应进行超声心动图检查评估心脏瓣膜形态、功能、返流程度及赘生物状况，作为以后随访复查时的对照。在出院前患者应接受预防IE复发的教育及消除口腔内感染病灶。随访中还需注意心脏瓣膜功能不全导致心力衰竭及药物的迟发性毒性反应（如听力障碍、肝肾功能不全等）。 IE复发指IE经治疗后6个月内相同病原体引起的感染。草绿色链球菌性心内膜炎经过完整的治疗后在2个月内复发者很少（<2％），而肠球菌性心内膜炎或人工瓣膜心内膜炎患者的复发率较高。因此，如有发热，寒战时应在用抗菌药物前进行血培养检查，以明确IE复发或其他原因。 三.预防 IE的病死率及病残率仍然比较高，IE的预防显然具有重要的意义。目前认为（7，16），预防对象应限于IE高危病例：⑴有IE病史；⑵心脏人工瓣膜置换或人工材料修补；⑶先天性心脏病(青紫型先天性心脏病,未手术或曾接受分流、管道手术；外科手术应用人工材料、装置或心导管介入治疗后半年内；矫治手术后邻近人工材料补片或装置残留缺损)。高危病例在接受涉及牙龈组织，牙齿根尖周围部位或引起口腔粘膜破损的牙科手术前需要抗菌药物预防。抗菌药物预防不推荐常规用于呼吸道（气管镜、支气管镜、喉镜）、消化道（胃镜、结肠镜、经食管超声）及泌尿道（膀胱镜）检查操作时。对青霉素或氨苄西林无过敏者，术前30～60 分钟应用阿莫西林或氨苄西林 50mg/kg ，1次口服或静脉注射，也可换用头孢氨苄50mg/kg 1次口服。对阿莫西林及氨苄西林过敏者可用克林霉素20mg/kg 1次口服或静脉注射。注意口腔卫生对预防IE可能较应用预防性抗生素更重要。
|
|
|
表2. 链球菌性心内膜炎抗菌药物治疗方案 
链球菌对青霉素高度敏感（MIC≤0.1μg/ml）
注: * 头孢曲松Ceftriaxone
葡萄球菌对苯唑西林敏感
对青霉素、氨苄西林、氨基糖苷类抗菌药物敏感：
