肿瘤热疗的现状与进展

肿瘤热疗的现状与进展

一、肿瘤热疗的现状与进度 1、基本概念 　　热疗：指利用生物热效应，使组织升温进行治疗，如下表： 组织温度 人体组织变化 作用结果 100℃以上 生烟、尘、渣 汽化 90-100℃ 皲缩 干化 65-90℃ 变灰 蛋白质破坏 60-65℃ 变白 凝固 47-60℃ 外观无明显变化 细胞、生物大分子和代谢显著变化 41.5-43℃ 无变化 癌细胞不可逆损伤 2、治疗方式 　　体外热疗；体腔温热理疗和热凝固治疗；微创多电极射频或微波热凝治疗；介入治疗（如心脏消融，前列腺消融）；有创手术治疗等。它可用于良性疾病和恶性肿瘤的治疗。 3、肿瘤热疗简史 　　公元前五千年发现热疗可治疗肿瘤，有文献记载高温治瘤的首推时间1866>年（Busch），以后进入临床经验摸索阶段，20世纪70年代逐渐形成了一门学科体系——现代肿瘤热疗学，包括热生物，热物理以及热疗临床。20世纪后期形成了多学科联合的新型学科。 4、现代肿瘤热疗发展史 会届 国际 国内 第1届 美国(1975) 北京(1980) 第2届 德国(1977) 北京(1983) 第3届 美国(1980) 武汉(1985) 第4届 丹麦(1984) 广州(1989) 第5届 日本(1988) 烟台(1993) 第6届 美国(1992) 张家界(1995) 第7届 罗马(1996) 广州(1997) 第8届 韩国(2000) 长春(2000) 第9届 美国(2004) 郑州(2003) 第10届 北京（2007） 第11届 广州（2011） 　　组织机构：国际肿瘤热疗学会→欧洲、北美、亚洲肿瘤热疗学会→中华热疗委员会 　　杂志：国际上于1985年出版了专业性杂志《International Journal of Hyperthermia》；我国1997创办了内部交流性刊物《热疗通讯》。 5、现代肿瘤热疗治疗发展史 温度 方法 联合治疗 浅表热疗、腔内热疗 ↓ 局部热灌注 ↓ 深部热疗 ↓ 全身热疗 局部热疗+放疗 ↓ 局部热疗+化疗 ↓ 腹腔灌注热化疗 ↓ 局部热疗+基因治疗+其他 常规加温治疗（强调43℃） ↓ 超高温治疗 ↓ 亚高温治疗

6、现代肿瘤热疗学 

（1）热生物学

　　a.加热对生物的影响

　　b.HSP的研究

　　c.热增敏物的研究(吐温-80)

（2）热疗的物理技术

　　a.肿瘤热疗的加温方法与技术

　　b.临床加温装置

　　c.用热模拟系统对热疗结果进行分析

　　d.将TPS概念运用于HIFU治疗中

（3）肿瘤热疗临床

　　现代热疗与其它肿瘤治疗方式的联合开始于加温对放疗增敏的研究，后来发现加温与化疗结合有着出人意料的有效结果，因此而开始了对热化疗的研究，由此扩大了热疗的使用范围。近年来腹腔热化灌注治疗及全身热疗更显示了热化疗的使用前景。前者明显减轻了腹腔内弥散性肿瘤全身化疗的毒副作用，增加了单纯腹腔灌注化疗的疗效；后者有利于同时消除全身肿瘤转移灶及局部原发灶。对全身性广泛性转移病灶有着较单纯化疗更好的疗效。在此基础上还有人注意到热疗的“旁效应(By-stand effect)”,热疗对免疫的影响，以及免疫因子与热疗合用是否有相互增敏的问题。最新的研究动态是热疗与基因治疗及其它疗法结合(如电热电化疗)。

（4）热疗剂量与放疗剂量的差别

　　a.热疗剂量与放疗剂量不同。

　　b.放疗剂量(Gy)不存在生物效应的阈值,其生物效随投入的能量增加而增加。

　　c.热生物剂量则是指生物细胞持续存在于某一能量状态的时间长短。

7、热疗分类

（1）按治疗温度分为三类：

　　1)超高温治疗(Super-Hyperthermia),T>50℃, 可达70～200℃,包括固化和气化二类，用于局部治疗；

　　2)常规高温治疗(Conventional-Hyperthermia), T42℃～45℃,用作局部治疗；

　　3)亚高温治疗(Mild-Hyperthermia),T39.5℃～41℃, 主要用于全身长时间热疗,多与化疗配合。

（2）按治疗区域分为五类：

　　1)浅表热疗:包括局部加温,加热直径＜15cm，及区域性加温,加热直径＞15c；

　　2)深部热疗: 加温深度＞6cm；

　　3)全身热疗；

　　4)腔内热疗:利用人体天然体腔/通道进行区域性加温；

　　5)热灌注；

（3）按加热源分类：

　　微波，射频，超声，激光，红外，热水浴（毯）等。

8、加温治癌的原理

（1）加温导致细胞死亡的机理

　　1) 变性坏死；
　　2) 热的直接细胞毒效应，包括膜损伤，胞浆内溶酶体损伤及蛋白、DNA、RNA损伤；
　　3) 加温的放射增敏；
　　4) 加温的化疗增敏；
　　5) 促进细胞凋亡。

（2）加热对肿瘤有效的机理

　　1) 热蓄积作用：热蓄积的形成是由于肿瘤内血管结构及微循环与正常组织间的差异。
　　2) 乏氧细胞的热敏性：较大肿瘤内长期血供不足，多呈慢性乏氧状态，PH值低，可增加热对细胞的杀伤效应，抑制细胞对热损伤的修复和产生热耐受；溶酶体在酸性环境中活性增强，碱性、酸性磷酸酶增高，这些均促进肿瘤细胞的自我消化。加热后有利于扩大细胞毒效应。

（3）肿瘤组织与正常组织中血流量比较

状态	肿瘤组织	正常组织
生理	血流量低,仅为邻近正常组织的10%, 80～90%微循环开放	只有20%的微循环开放。
加温	散热不良，热量聚集，局部温度可较邻近组织高3～7℃。	开通直捷通路和A-V支, 借助良好的血运降温, 维持机体可耐受的温度范围。

二、热疗与放疗联合治疗的基础

　　放疗与热疗合并治癌的机制复杂，包括了直接增敏和间接增敏，减少亚致死性损伤（SLD）的修复和潜在性致死损伤（PLD）的修复，并扩大细胞周期中放射抗拒细胞的杀伤。放疗与热疗治癌原理不同，合用有协同作用，剂量有互补。 

１、比较

比较要点	放疗	热疗
氧增强比(OER)	2.5~3.0	≤１
靶位	胞核、DNA	胞膜、骨架、核仁
作用的细胞周期	M、G2	S、G1
PH值的影响	不明显	急性下降可增敏
低营养状况	抗拒	敏感
治疗的有效部位	亚临床灶，瘤边缘	瘤中心
组织学类型	增殖快的细胞敏感	细胞类型对此影响不大
复发部位	瘤中心	瘤边缘
对免疫的影响	下降	增强
分次治疗	增加治疗增益	可能有增益，二次间隔不短于3天
耐受性的影响	无	明显
毒副作用	大	小
反复应用（二程、三程治疗）	受限	不受限
对大肿瘤效果	差	相对较好

　　评价加温和放疗的相互作用效果，常用热增强比(TER）表示。

　　TER＝单纯放射剂量/合用加温获得等效的放射剂量。

　　肿瘤组织TER和正常组织TER之比值为治疗增益系数（TGF）。TER＞1.0时联合方案优于单纯照射；TGF＞1.0时，表示治疗比得到改善。

　　一般情况下，最大TER是在放疗和热疗同时进行时获得，最高可达2.5，但肿瘤和正常组织的TER在同水平范围增大，因此不能提高TGF。如果两者间隔使用，虽随时间推移，两者的TER均有下降，但由于肿瘤与周围正常组织间存在温度差异，肿瘤组织的TER在热疗后１～４小时内较同期正常组织的TER高，因此提高了TGF。TGF在一定范围内随放疗和加温的间隔加大而增加，因此，临床上常采用先照射后加热的序惯进行治疗。

　　由于热耐受的缘故，两次热疗治疗时间需要间隔72小时。

2、热耐受与热休克蛋白（HSP）

　　第一次加温后引起细胞对后继加温的抗拒现象称为热耐受。热耐受是加温治疗中普遍存在的生物现象,它不是细胞固有的特性,不遗传,是一种暂时现象。加温治疗中肿瘤细胞的热耐受程度用热耐受比（TTR）值的大小来衡量。

　　目前认为热耐受的产生与HSP相关。关于HSP的研究内容

　　（1）功能及作用
　　（2）向瘤内注HSP，抑制瘤细胞产生，以达到减弱肿瘤热耐受的目的
　　（3）对其基因调控的研究。

三、热疗与化疗合用的机理

　　1、加温破坏了细胞膜的稳定性,使细胞膜的通透性增加,有利于化学药物的渗透吸收；

　　2、温度升高,使肿瘤周围血流加快,微血管通透性增加，药物的摄取和反应速度加快,药物代谢活性增加；

　　3、阻止药物损伤的恢复,减少DNA断裂的修复；

　　4、而且发现某些耐药或对药物抗拒的肿瘤细胞,在加温条件下增加了药物的敏感性和杀伤力,部分化疗药物在加温后药效增加,并能激活体内免疫系统。 

　　5、高温与化疗合用疗效的评价可用热增敏比(TER)表示：

　　TER(CT) ＝DT（HT+CT）/DT（HT）+DT（CT）

　　6、与高温有协同作用的药物

烷化剂CTX	无阈值
cis-DDP	无阈值
BCNU，CCNU	无阈值
IFO	41℃
Bleomycin	41℃
MMC	41℃

　　新近报道HCPT对头颈部难治性癌有很好的疗效。

　　有研究证实HCPT可选择性的将细胞周期阻止在对放疗不敏感的S期和对放疗敏感的G2/M期，同时通过抑制放射后肿瘤细胞损伤DNAR和PLDR关键酶;而热疗作用细胞的有效期即是S和G2期，故两者和用有协同作用。

7、与高温有相加作用的药物

VDS,VCR
5-FU,MTX
5-FU+CF	未见研究
VP16
Taxol	正在研究

四、治疗方法及进展

　　1、浅部热疗：容易观察疗效，加温设备技术难度低。
　　2、深部热疗：目前有突破性进展。

　　加温设备：
　　射频机：高频射频(SR-1000)、多极射频(NRL-001)
　　环状相阵控电磁波辐射(BSD-2000)
　　大功率微波(WB-I)
　　HIFU治疗设备

　　测温:

　　（1）无损MRI测温系统
　　（2）全频抗干扰测温
　　（3）测温参考点的确定

　　4、腹腔灌注热化疗（CHPP）

　　5、HIFU

　　6、全身热疗

　　7、基因治疗

五、腹腔灌注热化疗

　　1980 年 Spratt 引入了持续腹腔热灌注(Continued Hyperthermic Peritoneal Perfusion CHPP)。因这种治疗方法简单，操作较容易，无需高精尖的现代化设备，故并未引起高度重视。

　　1、腹腔热灌注治疗的基础

　　由腹膜（包含大网膜、肠系膜）的特性所决定

　　抵抗力
　　吸收力
　　敏感性

　　（1）抵抗力

　　腹膜的抵抗力明显比胸膜的要强，侵入腹膜腔的细菌如果毒性弱、数量少，在腹膜腔内多能被消灭而不致引起感染；腹膜的抵抗力亦较皮下组织为强，因此，腹部手术后有时皮下组织出现化脓现象而腹膜则不易化脓，这是因为腹膜能自行清除细菌之故。

　　腹膜的间皮细胞还可以转化为纤维细胞，腹膜不同层次中由间皮起源的成纤维细胞之间合并，这是腹膜再生能力强的基础，也是导致相邻结构腹膜面出现粘连的原因，因此在腹腔热灌注化疗时它是一种应注意的并发症，此种粘连将影响肠管运动，甚至使肠管通畅被完全阻断。

　　（2）吸收力

　　腹膜的吸收能力对于腹腔热灌注化疗有重要意义。腹膜在许多方面同血管的内皮相似，是一种具有双向通透性的半透膜，对液体和微小颗粒有强大的吸收机能。

　　腹膜对液体的吸收每小时可达体重的8%。等渗液吸收最快，非等渗液需先转化为等渗液后再大量吸收。

　　腹膜各部分的吸收能力稍有不同，一般膈面的腹膜最富有吸收力，而盆腔腹膜则吸收较慢。腹膜吸收微小颗粒（包括细菌）的能力也很强，注入大网膜的大肠杆菌，10～20分钟后能在胸导管内发现，20～30分钟后血液中找到。

　　（3）敏感性

　　腹膜具有丰富的感受器。支配腹膜壁层的脊神经也支配相应节段的皮肤和躯干；支配腹膜脏层的神经来自支配脏器的自主神经和内脏神经传入神经。它们对不同刺激的敏感性不同。

　　施加触摸、温度或化学刺激于腹膜壁层，在意识正常的患者中可诱发疼痛。腹膜壁层受刺激时，有腹壁肌的反射性收缩，产生腹壁强直现象；

　　膈中央部下面的腹膜由左、右膈神经支配，刺激膈腹膜中央区时，痛在前区即3－5颈神经皮支配区，这是一种牵涉痛，并有下位胸神经支配区的压痛或肌强直。

　　腹膜脏层对如切割、钳夹、捏持或烧灼肝、胃、小肠等刺激，在意识清醒时不引起疼痛；腹膜脏层对张力变化的刺激敏感，如空腔脏器过度扩张、痉挛以及牵拉肠系膜等压力刺激时，可牵涉器官壁内神经丛和肠系膜中的神经，其覆盖的腹膜有隐痛或锐痛；其他引起疼痛的有效刺激使内脏器官呈痉挛或缺血状态。

　　（4）药-热动力学

　　由于腹膜腔的吸收，门脉系统的药物浓度比周围血高出达10倍，这对治疗肝、胰腺肿瘤具有良好的疗效。

　　CHPP时药物在腹腔组织的浓度远高于血浆浓度，甚至可达1000倍，既能有效杀伤腹腔内转移癌灶，又不会产生较大全身毒性。

　　因此应用该方法治疗一些无经济支付能力的原发性、转移性肝癌、胰腺癌可取得较好的效果；并且发现该治疗能有效预防消化道肿瘤的肝转移（可能与门脉的高浓度有关）。

　　报道应用的药物包括：DDP（顺铂）、MMC（丝裂霉素）、VP16、Mitoxantrone、ADM（阿霉素）、Fdur（氟尿嘧啶核苷）