结直肠癌腹膜转移诊治中国专家意见（2017）

中国医师协会结直肠肿瘤专委会腹膜肿瘤专业委员会

结直肠癌作为一种常见的消化道恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。全世界每年约有 120 万新发病例，约 60 万人死于该疾病。根据中国国家癌症中心在 2015 年发表的中国癌症统计数据显示我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中均位居前5 位，其中新发病例 37.6 万，死亡病例 19.1 万。而远隔脏器转移是晚期结直肠癌患者死亡的主要原因之一，结直肠癌常见的远处转移包括肝转移、肺转移以及腹膜转移等，所谓腹膜转移，是指结直肠癌原发灶癌细胞经血行、淋巴管道或腹膜直接种植生长。约有 17% 的转移性结直肠癌有腹膜播散，4~19% 的患者在根治术后随访期发生腹膜转移，2% 的患者腹膜播散是唯一的转移方式。相比于没有腹膜播散的患者，存在腹膜播散者往往预后较差，无疾病进展生存期和总生存期都很短，并且腹膜转移程度越高，生存期越短。

结直肠癌腹膜转移的途径主要包含以下两个方面：1. 肿瘤细胞突破浆膜后脱落至腹腔，继而在腹膜进一步生长；2. 医源性因素，切断的血管及淋巴管瘤栓随血流和淋巴液流入到腹腔内，手术过程中对肿瘤组织牵拉及挤压，以及肿瘤细胞随肠液经肠腔残端流入腹腔等均可导致术中肿瘤细胞在腹腔内的种植。此外腹腔镜手术中包括“烟囱效应”、腹部压力和二氧化碳等缘故，也可引发癌细胞扩散。目前结直肠癌腹膜转移的发生机制尚不完全明确，“种子土壤”学说是相对认可度较高的发生机制理论，该理论认为腹膜转移的发生取决于肿瘤细胞和腹膜的微环境。肿瘤细胞分泌的一系列细胞因子参与细胞外基质的生成与成熟，最终促使游离癌细胞浸润及黏附；腹膜自身特异性结构也容易造成游离癌细胞的定植。

一、结直肠癌腹膜转移的治疗

（一）腹膜转移的治疗原则及肿瘤负荷评估 

对于大多数结直肠癌腹膜转移的患者其治疗目标是姑息性治疗的而不是治愈。但是能达到R0 切除的局限孤立的腹膜转移病灶，可考虑手术治疗。目前研究结果显示对合适的患者进行肿瘤细胞减灭术（CRS） 联合腹腔内加压温热化疗（HIPEC），能最大程度消灭腹腔内的原发瘤和转移灶，明显提高结直肠癌腹膜转移患者的生存期，并且可降低术后长期复发的可能。研究结果显示，CRS 联合 HIPEC 治疗结直肠癌腹膜转移癌 3 年生存率为 21~40%，5 年生存率为11~30%，其效果优于单纯全身化疗。2014 年国际腹膜癌大会正式提出了《肿瘤细胞减灭术加腹腔热灌注化疗的国际建议》，将 CRS ＋ HIPEC 治疗策略作为结直肠癌腹膜转移癌的推荐治疗。本共识推荐在充分评估肿瘤负荷程度的基础上，可在有经验的中心有选择地采用细胞减灭术和 / 或HIPEC 来治疗可达到 R0 切除的结直肠癌腹膜转移的患者。对结直肠癌腹膜转移肿瘤负荷的标准化评估推荐采用 Sugarbaker 腹膜癌指数（PCI）分期系统，详见图 1。这项指标总结性描述了腹、盆腔 13 个区域中，肿瘤种植结节的大小及分布情况，量化了腹膜表面肿瘤的严重程度，可作为评估手术减瘤可能性的参考。

（二）肿瘤细胞减灭术

若原发灶能行根治性切除或最大程度细胞减灭，且无远处广泛转移，下列情况可行 HIPEC：① 年龄 20~75 岁；② KPS 评分＞ 70 分；③术中腹腔内游离癌细胞检测阳性；④腹膜转移（PCI ＜ 20）；⑤高危腹膜播散患者，如肿瘤穿孔、完全肠梗阻、肿瘤穿透浆膜层或侵及邻近器官者。禁忌证：①年龄＞ 75 岁或＜ 20 岁；②术前常规检查发现远处器官（肝脏、肺、脑或全身骨）多处转移或腹膜后淋巴结转移；③小肠系膜中 - 重度挛缩；④常规手术有明显禁忌证。

CRS 能够消除腹膜及腹盆腔肉眼可见癌组织， 一般包括包括：壁层或脏层腹膜切除术、大网膜切除术、脾切除术、胆囊切除术、肝被膜切除术、小肠切除术、结直肠切除术、胃切除术、小网膜切除术、胰腺切除术、子宫切除术、卵巢切除术、膀胱切除术等。对于转移肿瘤体积较大的患者，应该在进腹前从腹膜外层次行腹前壁腹膜切除术，经平面解剖到两侧的结肠旁沟，然后从侧面进腹。进而安全有效地完成前壁腹膜切除术，并且避开粘连并减少肠管损伤。进腹后首先对腹前壁进行全面探查， 切除所有肉眼可见的肿瘤，力争去除所有直径小于2.5 mm 的肿瘤。为了保证 HIPEC 时灌注液的循环， 对于所有患者都要切断并完全切除镰状韧带和肝圆韧带。一般 CRS 的探查及操作顺序为：肝圆韧带、大网膜、小网膜、右上腹、左上腹、膈面腹膜、侧壁腹膜、右髂窝、左髂窝、盆底腹膜和小肠系膜。此外为了保证最大程度的肿瘤细胞减灭，应对壁层腹膜行区域性采取整片剥脱原则，对脏层腹膜和肠道器官进行病变肠管切除术，并积极处理易形成肿瘤种植的胆囊窝、脾窝、直肠子宫陷凹等部位，应根据情况进行胆囊、脾脏、直肠及子宫附件等器官的切除。在彻底的粘连松解过程中，术者可以继续对病变范围进行评估，并选择下一步的治疗策略。

此外 CRS 手术切除的彻底性是影响患者预后的重要因素，临床上常用的是 Sugarbaker 肿瘤细胞减灭程度（CC）评分法，具体原则如下：CC-0 分：细胞减灭术后无腹膜残余瘤；CC-1 分：残余瘤直径＜ 2.5 mm； CC-2 分：残余瘤直径 2.5~2.5 cm；CC-3 分：残余瘤＞ 2.5 cm，或存在无法切除病灶。

（三）腹腔热灌注化疗

与全身化疗相比，HIPEC 有明显的药代动力学优势：由于腹膜血浆屏障的存在，腹腔灌注应用化疗药物浓度可以达到同一时间血浆药物浓度的20~1 000 倍。与此同时热疗对于肿瘤细胞具有一定杀伤作用和化疗增敏作用，并能增加化疗药物对肿瘤组织的穿透力。术中应用灌洗能够均匀地将热量和化疗药物传递到腹腔的各个部分，可减少腹腔内残余游离肿瘤细胞。因此对于结直肠癌腹膜转移的患者，如果能进行 R0 切除或者最大程度地达到肿瘤细胞减灭，并且无远处广泛转移时，在如下情况可以考虑完成 CRS 后进行 HIPEC：1. 年龄 20~75 岁；2.KPS 评分大于 70 分；3. 腹腔内游离细胞检测阳性；4.PCI 小于 20；5. 对于T4 期肿瘤， 或伴有肿瘤穿孔，或完全肠梗阻等具有腹膜潜在播散危险因素的患者。

HIPEC 的治疗时机很关键，CRS 后立即进行HIPEC，不仅是在无腹腔粘连的环境下进行，能够使药液在腹腔内均匀分布，而且也最大程度减少了切除后的残余肿瘤负荷。完成 CRS 后，可选择开放式或闭合式腹腔热灌注化疗，置管完成后用42~43 ℃生理盐水冲洗腹盆腔，再将化疗药加入3~6 L 温热生理盐水或蒸馏水（根据采用的化疗药物决定），加热至 44~45 ℃后，开始腹腔灌注，灌注速度为 100 ml/min，并维持腹腔内化疗药液温度保持在（42-43）℃，持续 30~90 min，最后用 2~3 L 生理盐水清洗腹腔。目前结直肠癌腹膜转移肿瘤常用化疗药物包括顺铂、奥沙利铂、丝裂霉素、洛铂， 雷替曲塞等，根据目前临床试验结果来看，在预后和术后并发症方面，上述药物之间没有明显差别， 但为获取更高级别循证医学证据，仍需进一步验正。

（四）全身系统化疗

CRS ＋ HIPEC 方案后系统的全身化疗仍然是重要的治疗环节，对巩固疗效、预防复发、延长患者生存时间和提高生活质量均有重要意义。全身系统化疗是晚期结直肠癌的一种有效治疗方式，优于最佳支持治疗。对于能够耐受高强度治疗的转移性患者，推荐以下化疗方案作为初始治疗的选择：FOLFOX，FOLFIRI，CapeOX，输注 5-FU/LV 或卡培他滨，或 FOLFOXIRI，联合或不联合靶向药物。目前，临床常用的 5-FU 类联合铂类的两药方案，其疗效优于单药方案，毒性小于三药方案。此外，疾病一旦进展，其治疗决策则取决于既往的治疗。对曾经使用标准初始化疗方案后进展的患者，专家组不推荐单药或联合使用丝裂霉素、氨甲喋呤、培美曲塞、舒尼替尼、索拉非尼、厄罗替尼或吉西他滨作为救援治疗。

（五）对症治疗

对于腹膜播散广泛，或者由于患者自身原因不能耐受根治性手术的患者，则不推荐应用高强度的治疗手段，主要采用一系列对症治疗措施，以求减轻患者痛苦，提高患者的生活质量。此外，存在外科急症如肠梗阻、出血、顽固性腹水等，多学科协作（MDT） 讨论后， 可以考虑通过姑息性手术缓解相关症状。而恶性肠梗阻是结直肠癌腹膜转移发生后的主要临床表现之一， 目前临床主要的处理原则是对症治疗。首先应该采取饮食控制，肠内营养治疗为主，肠外静脉营养为辅。除了手术、营养支持以及必要的药物治疗外， 对于部分下消化道梗阻的患者可采用自扩张金属支架，目前被认为是腹腔转移癌所致结直肠梗阻的首选治疗。但对于多部位梗阻及腹腔广泛转移的患者，则不建议采用此方法。必要时可采取手术治疗的方式进行对症治疗。另外，某些研究显示免疫治疗以及中医中药治疗在结直肠癌腹膜转移的治疗中也有一定的作用，但目前样本量较小，循证医学证据较低，其有效性和安全性仍有待进一步证实。

二、结直肠癌腹膜转移的危险因素及预防措施

结直肠癌发展为腹膜转移的高危因素包括：1. 结直肠癌原发部位穿孔；2. 伴发同时性卵巢转移；3. 原发灶非R0 切除；4.TNM 分期T4 和/ 或 N ＋；5. 术中淋巴结收集数目不足 12 枚。此外也有研究证实发病年龄小，分化级别低，黏液腺癌或印戒细胞癌以及急诊手术也是结直肠癌腹膜转移的风险因素，但仍有待于进一步证实。以上均为结肠癌患者术后发生腹膜转移的客观因素（患者因素）。此外，某些医源性因素也是导致术后出现腹膜转移的重要原因，因此术者在手术过程中要严格遵守肿瘤外科操作的基本原则。

及早地识别并结直肠癌患者腹膜转移的潜在高危状态，有助于更快地采取一系列的预防措施，降低腹膜转移的发生率。主要的措施包括：1. 对于可切除患者，在手术过程中应当严格按照无瘤规范进行操作，尽量避免因手术操作而导致癌细胞脱落种植于腹腔内，防止医源性扩散，并可根据情况进行蒸馏水腹腔灌洗，腹腔内化疗，或者腹腔内缓释化疗等；2. 术后通过系统性给药进行辅助化疗，是降低术后复发和转移的有效手段。目前，主要推荐卡培他滨单药或 CapeOX 或 FOLFOX 作为术后辅助化疗方案；3. 目前 HIPEC 作为预防性手段的临床证据不足，仍需进一步探索。对于具有较高腹膜转移发生风险因素的患者，通过术前 MDT 讨论，有选择地进行预防性 HIPEC 治疗。

三、小结

提高结直肠癌腹膜转移早期诊断和规范化治疗水平是本《意见》的出发点所在。从当前研究结果来看该疾病的诊断困难，病情进展程度评定困难， 以及疗效判定困难是本疾病目前面临的最主要的几个问题。虽然目前相关文献和指南均将 CRS 联合HIPEC 作为治疗部分结直肠癌腹膜转移的推荐方法，但我们必须认识到，这种方法仍需进一步的临床试验和更高级别的循证医学证据支持。当前对于该疾病的治疗仍建议使用多学科综合治疗的模式。治疗开始时应对治疗过程进行预先规划，包括在患者无进展或出现肿瘤进展情况下可能出现的计划外更改治疗策略，以及针对出现某种特定毒副作用的治疗调整的计划。除了《意见》中提到的相关方法， 一些生物标志物（如外泌体，miRNA）和全新的技术（如荧光影像诊断技术）也能一定程度上提高结直肠癌腹膜转移的诊断效率，与此同时某些新型的生物制剂（如靶向药物，免疫治疗药物等）也可能是治疗该疾病的潜在治疗方法，其疗效和不良反应也有待进一步验证。随着更多高级别的临床研究公布，本《意见》也会及时进行更新和补充，进而提高我国结直肠癌腹膜转移诊治整体水平。

节选自：中华结直肠疾病电子杂志2017年10月第6卷第5期

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