【接上文】 二、CRS＋HIPEC当前的争议 CRS＋HIPEC作为目前结直肠癌腹膜转移的主要治疗方法，虽然在现阶段取得了比较满意的治疗效果，但仍面临着争议。 1.研究的局限性： 目前对于结直肠癌腹膜转移施行CRS＋HIPEC治疗的研究结果显示其可显著延长患者的生存时间。但该部分研究大多都是回顾性研究，验证CRS＋HIPEC治疗效果的随机对照试验并不多。 2013年荷兰报告了一项随机对照研究的结果：分别为研究组(CRS＋HIPEC)和传统治疗组[全身化疗和(或)联合手术]，共纳入105例患者，中位随访时间为21.6个月，中位生存时间分别为22.3个月和12.6个月(P＝0.032)，但研究组治疗相关病死率为8%，主要并发症为肠漏。 2016年Cashin报告了来自瑞典的一项关于传统化疗和CRS＋HIPEC的随机对照研究，但该研究由于入组患者过少，被提前终止。该项研究将48例患者，分为2组，每组24例，分别接受奥沙利铂联合氟尿嘧啶(化疗组)和手术联合腹腔灌注化疗[氟尿嘧啶550 mg/(m2·d)共6 d]共6个月。 患者2年总体生存率分别为38%和54%，5年后分别有1例和8例生存，中位生存时间分别为18个月和25个月，无进展生存时间分别为11个月和12个月。首项随机对照试验提示患者的中位生存时间可达22.3个月。 但该研究中仍然存在缺陷：接受CRS＋HIPEC治疗的患者中包含阑尾来源的肿瘤、对照组中使用的化疗方案以氟尿嘧啶为主而显得过于守旧、未能单独验证CRS＋HIPEC各自的效果。因此，仍需要更多更合理的随机对照试验来验证CRS＋HIPEC的治疗效果。 2.适应证： 在目前的临床实践中，仍以PCI作为筛选行CRS＋HIPEC患者的主要评估方法。PCI可在术前经影像学检查评估，也可在术中直接评估。一般认为当PCI>20时，特别是患者合并其他严重疾病时不应施行CRS＋HIPEC。 但考虑到预测的不准确性、个体的差异性等因素，PCI作为挑选患者的标准有时过于宽泛。其他的评估标准还有腹膜表面病变程度评分(peritoneal surface disease severity score，PSDSS)、预后评分(prognostic score，PS)、Corep评分等。 目前这些评分方法都只有指导意义，不能作为挑选患者的金标准。在未来的临床治疗过程中，仍需要不断研究以进一步明确挑选患者的标准。 3.操作的难度： CRS＋HIPEC治疗中的操作困难首先体现在CRS上。该手术方式涉及多个内脏器官的切除及消化道、泌尿道的重建，因此对术者手术能力要求非常高。在上述的首个随机对照试验中，CRS＋HIPEC的平均操作时间为485 min，平均出血量为3.5 L，平均切除内脏器官数量为1.8个。 CRS＋HIPEC要达到完全切除的学习曲线为140例，避免主要并发症的学习曲线为40例。再者需要在手术室内进行热灌注治疗使很多中心对这项治疗望而却步。操作时间长、手术难度大、耗费资源多等因素制约着CRS＋HIPEC的开展，导致只有极少数中心进行相关治疗。 4.药物的选择： 在目前的研究中，热灌注的药物选择仍没有统一的标准。理论上，适合腹腔内热灌注的药物一般为非特异性细胞周期毒性药物。美国的推荐治疗方案为丝裂霉素。而米兰共识尚考虑奥沙利铂、伊立替康等。雷替曲塞可通过抑制三磷酸胸苷的合成而达到杀灭肿瘤细胞的作用，其安全性较氟尿嘧啶高且在腹腔内应用时几乎是无毒性的。 在热灌注情况下，雷替曲塞在腹膜腔及小肠壁内的浓度明显升高，但在其他部位并未见明显升高。其他目前仍在研究的药物包括卡妥索单克隆抗体、纳米药物等，也为腹膜转移瘤的研究提供新的思路。但仍有待开展更多的研究以明确药物的敏感性及有效性。 5.治疗相关的并发症： CRS＋HIPEC自提出之日就一直面临着争议。这些争议主要来自于治疗的高并发症发生率及病死率。有研究结果显示：CRS＋HIPEC相关的并发症发生率最高可达65%，病死率最高可达12%。 手术最常见的并发症包括腹腔脓肿、瘘道形成、吻合口瘘，其他并发症包括肠梗阻、切口感染、术后出血、血栓形成、肺栓塞、胃肠道狭窄等。因各种原因需要二次手术的可能性为4.0%～20.8%。 三、个体化治疗 近年来，精准医疗的概念在提出后不断受到重视。因为精准医疗与个体化治疗有所重叠，也使结直肠癌腹膜转移的个体化治疗也较以往更引起重视。最近El-Deiry等在对6 892例结直肠癌远处转移的患者进行相关病变标本的分子分析后，其研究结果发现：结直肠原发灶和转移灶间存在明显不同，甚至两者的BRAF/KRAS亚型也有所不同。 这项研究结果显示：相当一部分转移灶的TOPO1、Cox2、ERCC1蛋白表达有所升高，而RRM1蛋白表达下降。当TOPO1及ERCC1蛋白高表达时，可考虑以伊立替康为基础的化疗方案；而RRM1蛋白低表达时可考虑使用吉西他滨。这项回顾性研究结果提示在腹膜转移瘤的治疗中，腹膜转移瘤与原发灶的基因背景可能存在不一致性。 因此，在治疗过程中需综合考虑原发灶及转移灶的药物敏感性，同时根据蛋白表达的改变明确相关基因及信号通路的改变并合理使用相应的药物，如细胞毒药物甚至靶向药物等。由于该研究是回顾性研究，未来仍需要前瞻性研究验证其结果，这也为该领域的研究提供了一个方向。 四、结语 当前，结直肠癌腹膜转移仍是治疗中一个棘手的问题。CRS＋HIPEC是目前消化道肿瘤腹膜转移推荐的治疗方案。随着手术技术的不断进步，其安全性及减瘤彻底性将不断提高。同时新药物的研发也有助于根据药代动力学及药物敏感性个体化应用，促进个体化治疗的开展。 笔者认为：应当进一步重视对腹膜转移机制的研究，筛选高危患者并早期干预，选择对腹膜转移的敏感药物及干预途径，探索伴发其他远处转移的综合治疗模式，以期提高结直肠癌腹膜转移的治疗效果。
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