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引用本文:中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会. 中国结直肠癌卵巢转移诊疗专家共识（2020版） [J/CD] . 中华结直肠疾病电子杂志,2020,09 (02): 115-121. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2020.02.002 我国结直肠癌发病率和死亡率位于恶性肿瘤前五位。卵巢转移作为女性结直肠肿瘤患者相对少见的转移部位，其症状隐匿、进展迅速，对于常规化疗敏感性欠佳，临床治疗选择存在争议。因此，在中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会的组织下，国内相关领域权威专家共同制定《中国结直肠癌卵巢转移诊疗专家共识》，以规范结直肠癌卵巢转移患者的诊疗流程，从而提高我国结直肠肿瘤的整体诊治水平，延长结直肠癌患者生存时间，改善生活质量。 结直肠癌是全世界范围内最常见的肿瘤之一，根据中国国家癌症中心于2016年发表的统计数据，我国结直肠癌每年新发病例数约37.6万，死亡病例数约19.1万，均位居所有恶性肿瘤的第五位，且发病率及死亡率均逐年升高［1］。卵巢转移（ovarian metastases）是女性结直肠癌患者中相对少见的转移器官，其临床治疗选择仍存在争议，随着循证医学证据的不断更新，既往的诊疗流程和理念已无法适应当前临床实践的进展。多学科共同参与和制订临床诊疗方案是必不可少的。 目前在国内外多个结直肠癌诊疗指南中，并无针对卵巢转移的标准诊疗流程的明确规定，且目前国内外均无相关专家共识。在此背景下，我们针对结直肠癌卵巢转移的多学科诊疗的目标、诊疗方式、随访监测等方面的问题和争议，组织多学科专家发布本共识，旨在更好地指导临床医师进行多学科诊疗的临床实践。 一、方法学 1．专家小组的构成： 专家组成员 专家组成员来自中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会各专业学组以及其他相关专业的特邀专家，覆盖全国绝大多数省市自治区，专业方向包括妇科肿瘤科、肿瘤内科、结直肠外科、放疗科、影像科及病理科等。 2．声明： 组织专家撰写共识初稿，随后进行的共识研讨会上，参会专家对初稿中的问题和相关循证医学证据进行充分的讨论，再针对共识中的诊疗过程设定了51个问题，发给所有专家代表进行投票，收集他们对每个问题的投票结果。 3．共识一致性级别： （1）投票100%一致：所有专家完全达成共识，一致推荐；（2）投票75%~99%一致：绝大多数专家达成共识，推荐；（3）投票50%~74%一致：多数专家达成共识，少数专家存在分歧但推荐；（4）投票<50%一致：不推荐。 二、分类及特点 基于制订治疗决策的便利，可将卵巢转移分为同时性卵巢转移（synchronous ovarian metastases）与异时性卵巢转移（metachronous ovarian metastases）。同时性卵巢转移，即在结直肠癌确诊前、确诊时或术中发现的卵巢转移；异时性卵巢转移，即在结直肠癌根治术后或其他初始治疗后发生的卵巢转移，常常发生在结直肠癌初次诊断后的2年内。按照是否伴随其他部位的转移，分为单纯性卵巢转移和非单纯性卵巢转移。根据不同中心近年统计，卵巢转移在女性结直肠癌患者中发生率约在1.6%~7.2%之间，其中同时性卵巢转移发生率为0.6%~4.1%，异时性卵巢转移发生率为0.4%~5.1%［2,3,4,5,6,7,8,9,10,11］。卵巢转移多发生于46~55岁的围绝经期女性［2,4,6,7,8,9,11,12,13］，其中45%~76%为非单纯性［7,8,10,12,14］，其症状隐匿，早期诊断困难，且疾病进展较快，对化疗的反应较原发灶及其它转移灶更差［3,15,16］。影响结直肠癌卵巢转移预后的影响因素众多，专家组一致认为的影像因素包括：同时/异时性转移、单纯性/非单纯性转移、转移是否局限于盆腔内、能否获得R0切除以及术后辅助化疗的有无。根据不同中心统计，其中位生存期约10.0~35.0个月，5年生存率约0~43.8%［2,3,6,7,8,9,10,11,12,14,17,18］。 三、诊断 1．临床表现 专家认为任何发现卵巢肿物的患者，应当注意鉴别诊断其为原发或转移性肿瘤。在结直肠癌卵巢转移患者中，CEA、CA19-9等肿瘤标志物可有升高；专家组推荐对于CA125明显增高，尤其是CA125/CEA>25者，需要警惕卵巢原发肿瘤的诊断。与原发卵巢恶性肿瘤一样，卵巢转移性肿瘤在体积达到一定程度前常无明显症状，难以早期发现。可能出现的临床表现与卵巢原发恶性肿瘤类似，包括：腹痛、腹胀、腹围增大、腹盆腔肿块、排便困难、腹盆腔积液等。患者可能以卵巢原发恶性肿瘤首诊于妇科。 2．影像诊断 所有专家一致推荐通过超声、CT及MRI等影像学检查进行综合评估，鉴于卵巢转移癌在女性患者中整体较低的发病率，可考虑对局部T3~T4的绝经前或围绝经期女性患者完善妇科超声以排除卵巢转移，但不作常规推荐。 增强CT疑诊为卵巢转移的最常见征象为卵巢体积增大（绝经前女性≥5 cm，绝经后女性≥2.5~3 cm），在部分患者中可见与卵巢密切相关的囊性、实性或混合性包块，其囊壁及囊内间隔厚薄不均，实性部分形态、密度不一，增强呈不均匀强化。 对于增强CT疑诊卵巢转移的患者，专家组推荐补充盆腔高分辨率MRI，以进一步明确卵巢肿物性质及起源。卵巢的转移病灶常为双侧，其中右侧更常见［19,20］，体积可大于结直肠的原发病灶；最易发生转移的部位是乙状结肠-直肠，之后排序依次为是横结肠、升结肠、盲肠及降结肠［19］。单侧转移也必须注意对侧隐匿转移灶的可能，在MRI上表现为多房或单房的囊性、实性或混合性包块，以囊性成分居多，可呈'花玻璃样'表现，其边界往往较光滑。在T1加权像中，囊性成分内的分隔和实性成分可增强；在T2加权像中，多可见广泛坏死，表现为不均一的高低强度［21］。然而，上述特征均可见于原发卵巢肿瘤，因此应注意与原发卵巢肿瘤相鉴别。 对于增强CT疑诊卵巢转移，但没有条件完善MRI的单位，专家组一致推荐转诊至上级医院或完善妇科超声进一步明确患者病情。结直肠癌卵巢转移的B超表现一般为：双侧实性、囊性混合性肿块，边界清晰，内部囊区相对较少（≤3个），呈类圆形，囊壁光整，囊内少或无乳头，肿瘤内部及周围血流信号丰富，阻力指数常较低（<0.5）［22,23］。 此外，PET-CT对结直肠患者的全身评价有一定价值，同时也可用于判断卵巢肿物的良恶性，但无法区分原发卵巢肿瘤及转移性卵巢肿瘤。结合患者原发肿瘤及其它转移灶情况，必要时可完善该项检查以资鉴别，所有专家一致推荐不应将PET-CT作为筛查时的首选。 3．病理诊断 大体表现方面，结直肠癌卵巢转移灶27%~64%为双侧受累［7,8,9,11,13,15］，多数呈表面光滑、多发结节、包膜完整的囊实性肿物；少部分浸润卵巢表面的转移灶，可见卵巢表面硬质纤维斑块，甚至可有破裂［19］。卵巢转移灶的直径常大于原发灶，中位值为4.9 cm~11.0 cm［7,8,12,13,19］。经典的细胞学标准，如明显的细胞异型性（2＋或3＋）和高有丝分裂指数有助于诊断。此外，结直肠癌卵巢转移也可表现为与卵巢黏液性肿瘤类似的形态特点。组织学上有'成熟化'现象，多种形态并存，同一组织可能既有囊腺瘤形态、也有交界样改变，同时有囊腺癌的成分，且有不同程度的核异型。 4．分子病理 结直肠癌卵巢转移常需借助免疫组化染色与原发性卵巢子宫内膜样或黏液性肿瘤相鉴别。专家组一致推荐对CK7、CK20、CA125、CEA、CDX2进行常规检测，典型的结直肠癌卵巢转移表现为CK7（-），CK20（＋），CA125（-），CEA（＋），CDX2（＋）。必要时还可选用SATB2、ER/PR、β-Catenin及MUC 2、MUC5AC、DPEP1等指标协助鉴别［24,25］。 与一般转移性结直肠癌相同，对于卵巢转移患者，专家组推荐常规进行KRAS、NRAS、BRAF-V600E及微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）或错配修复（mismatch repair，MMR）蛋白：MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的检测，以与Lynch综合征相鉴别。 四、治疗原则 专家组一致推荐治疗策略应当在多学科团队治疗模式下综合制定，根据患者个体化情况综合考虑年龄、一般情况、肿瘤分期、病理类型等，病理分子分型对预后和临床治疗方案的制定有指导价值。 如患者有保留生育功能的意愿，专家组一致推荐应当在任何初始治疗开始前咨询生殖医学专科医师，以评估患者是否具备保留生育力的条件，并决定保护的具体方式。 （一）手术治疗 经过多学科讨论如能进行手术治疗，专家组一致推荐应积极、尽早选择手术治疗。其原因包括：（1）卵巢转移瘤往往体积较大，患者症状明显，手术切除可改善症状（推荐）；（2）可鉴别卵巢病灶为原发或转移，尤其结直肠肿瘤的组织病理形态及分期与卵巢病灶不太相符时（大多数专家推荐）；（3）化疗对卵巢转移灶效果显著差于原发灶及其它转移灶（推荐）；（4）根治性手术或全面的肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）能够为结直肠癌患者带来更好的预后；即便是无法根治性切除的患者，切除卵巢转移瘤也可以有效地减少肿瘤负荷，为后续化疗创造良好的条件（推荐）。 专家组推荐对于术前影像学检查未提示卵巢转移的结直肠癌患者，术中均应常规探查双侧附件的大小及形态，以检查有无影像学检查未能发现的转移灶。 切除范围方面，明确卵巢转移的患者均推荐切除双附件（推荐），手术方式可以采取开腹手术（推荐）或腹腔镜手术（大多数专家推荐），但注意需行骨盆漏斗韧带高位切除。如术前影像学结果或术中探查结果怀疑单侧卵巢转移，专家组亦推荐行双附件切除术，因对侧卵巢可能存在镜下微转移灶，或术后出现异时性转移，在已证实腹膜受累的患者中其发生率更高［14,26,27,28］。对于术前怀疑单侧卵巢转移的年轻女性患者，专家组推荐向其充分交代对侧同时性或异时性转移的风险，结合患者意愿决定是否切除对侧卵巢。Lynch综合征患者及BRCA1、BRCA2携带者推荐切除全子宫双附件。淋巴结清扫方面，虽有研究指出卵巢转移与腹膜后淋巴结复发有关［29］，但暂时没有证据支持对仅表现为卵巢转移没有其他影像学指征的患者进行额外的侧方淋巴结或腹主动脉旁淋巴结清扫。但如术前评估时发现有超出结直肠癌手术标准清扫范围的淋巴结，专家组推荐在术中一并切除。 术中切除的卵巢转移灶，应送术中冰冻病理明确其性质。如冰冻病理结果提示为卵巢原发性肿瘤，专家组推荐请妇科肿瘤科医师台上会诊，按卵巢癌手术范围完成手术。 （二）预防性卵巢切除 专家组一致推荐在结直肠癌常规手术中对外观正常的卵巢，不实施预防性卵巢切除术，因卵巢转移肿瘤总体发生率相对低，现有数据提示预防性切除术未能给患者带来生存获益［17,30,31,32］，而对于未绝经的女性，卵巢切除对患者的激素水平及生理心理状态都将产生显著负面影响。 然而，专家组推荐对于因腹膜转移癌行CRS的患者，即使无卵巢转移证据，也可根据患者意愿及综合病情考虑在CRS术中同期切除双侧卵巢，因腹膜转移的结直肠癌患者合并肉眼或镜下卵巢转移的概率高达13%~52%［27,28］。此外，在直乙交界癌根治术中探查发现卵巢囊性病变、卵巢与原发灶粘连和/或盆腔积液，实际上是同时性卵巢微转移的征象，专家组推荐将之视为预防性切除的指征，从而有效改善预后［33］。 （三）腹腔内热灌注化疗 卵巢转移患者合并腹膜转移概率高达29.4%~59%［5,7,8,10,14］，且研究已证实初次手术时存在卵巢转移与T4期肿瘤、肿瘤穿孔、腹膜受累及黏液样或印戒细胞癌一样，均为继发腹膜转移的高危因素［20,34,35,36］，因此早期积极预防腹膜转移，对延缓这些患者的肿瘤进展具有重要意义。 在有条件的中心，对于明确诊断腹膜转移的患者，在全面的CRS后，专家组一致推荐参考2019版《结直肠癌腹膜转移预防和治疗腹腔用药中国专家共识》进行腹腔内热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）［37］，其手术指征及具体用药应当经多学科讨论选择，以改善患者预后。一些小样本研究对有/无卵巢转移的腹膜转移患者行CRS＋HIPEC，发现两组患者的预后相近［28,38,39］。 预防性HIPEC的作用尚有待进一步探索。已有研究认为预防性HIPEC能够改善高危腹膜转移患者的预后，但其方案不一，包括术后即刻预防性HIPEC与二次探查＋HIPEC，且涉及卵巢转移患者的例数甚少，因此尚需进一步验证［40,41,42,43］。专家组推荐在有条件的中心，对于因卵巢转移接受手术治疗，但未明确诊断腹膜转移癌的患者，可考虑CRS后行预防性HIPEC，具体方案参考专家共识，具体药物根据原发灶敏感药物决定［37］，以通过临床研究进一步明确HIPEC在这类患者中的意义。 （四）全身治疗 1．可切除病灶的术后辅助治疗 与原发灶或其他转移病灶相比，卵巢转移灶对化疗药物反应较差，但研究提示对获得原发灶和转移灶根治性切除或CRS后的卵巢转移患者，行全身治疗可有效改善其预后［12,15,16,44］。对于这些患者，专家组一致推荐术后予辅助治疗，具体方案应经多学科讨论制订，依照转移性结直肠癌的一线治疗方案，结合患者其他部位转移情况及患者病理结果决定，完成围手术期总共半年的治疗。 2．不可切除病灶的全身治疗 对于不可通过手术治疗达到无疾病状态的卵巢转移患者，专家组一致推荐应经多学科讨论决定化疗、靶向、免疫治疗等全身治疗方案。 对于潜在可切除的患者，专家组强烈推荐治疗的一线方案包括：FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔单抗（RAS、BRAF野生型，左半结直肠）；FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±贝伐珠单抗或FOLFOXIRI±贝伐珠单抗（RAS、BRAF野生型，右半结直肠，或RAS或BRAF突变型）；对于姑息治疗的患者，RAS和BRAF均野生型，专家组一致强烈推荐治疗的一线方案包括：FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔单抗，FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI/FOLFOXIRI±贝伐珠单抗（左半结直肠），FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI/FOLFOXIRI±贝伐珠单抗，FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔单抗（右半结直肠）。不适合强烈治疗的一线方案包括：氟尿嘧啶类单药±贝伐珠单抗，FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±贝伐珠单抗；免疫治疗（PD-1单抗）（MSI-H或dMMR）等。 对于姑息治疗的患者，RAS或BRAF突变型，专家组一致推荐治疗的一线方案包括：FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±贝伐珠单抗，FOLFOXIRI±贝伐珠单抗；不适合强烈治疗的一线方案包括：氟尿嘧啶类单药±贝伐珠单抗，减量的两药化疗（FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±贝伐珠单抗，免疫治疗（PD-1单抗）（MSI-H或dMMR）等。 五、治疗流程 治疗流程仅适用于原发灶或转移灶不存在威胁患者生命的急症。如患者原发灶或转移灶存在出血、穿孔和梗阻等急诊情况，建议先行处理上述急症，待患者病情平稳后再进入治疗流程。 1．同时性卵巢转移 同时性卵巢转移的治疗流程见图1。 注：NED：无疾病状态；CRS肿瘤细胞减灭术 图1 同时性卵巢转移的诊疗流程 对于存在同时性单纯性卵巢转移的初始可切除转移性结肠癌，在原发肿瘤根治性切除术时专家组一致推荐同期行双附件切除术，达到R0切除，以期缓解症状、改善预后［5,6,11,18,45］。推荐术后常规全身治疗以进一步改善患者预后［12,18,46］。有条件的单位，专家组推荐在R0切除术后予HIPEC预防腹膜转移。 对于同时性非单纯性卵巢转移的患者，专家组一致推荐应结合患者原发灶及其他转移灶情况制订综合治疗措施。如经评估认为患者能够通过手术达到无疾病状态或完整切除原发灶及大部分转移灶，专家组推荐倾向于尽早手术治疗，因卵巢转移灶对化疗敏感性欠佳，可能在化疗期间进展。 2．异时性卵巢转移 同时性卵巢转移的治疗流程见图2。 注：NED：无疾病状态；CRS肿瘤细胞减灭术 图2 异时性卵巢转移的诊疗流程 对前次治疗后新发卵巢转移的患者，专家组一致推荐应仔细评估患者全身状况，明确有无局部复发或合并其他部位的转移灶。如经评估认为患者能够通过手术达到无疾病状态，或具有CRS机会，专家组一致推荐尽早手术，因切除全部可见病灶可使患者生存显著获益。有条件的单位，可考虑在R0切除术后予HIPEC预防腹膜转移。因卵巢转移是全身性疾病的表现，专家组一致推荐术后应予患者全身治疗。对于已无根治性手术机会的患者，其治疗方式以全身治疗为主。专家组推荐必要时可考虑根据患者症状及意愿行姑息性手术，以期改善局部症状。 六、随访 最初3年内每3个月复查一次，5年内每6个月复查一次，5年后每1年一次（一致推荐）。随访内容包括：体检，CEA、CA125或其他升高的肿瘤标志物，胸腹盆腔CT等（推荐）。而对于卵巢转移已无手术机会，无卵巢转移亦未行卵巢切除，或因单侧卵巢转移仅切除单侧卵巢的患者，专家组一致推荐在随访中特别关注相关症状，每次随访时常规行妇科超声检查，必要时可完善盆腔MRI。 七、总结 结直肠癌卵巢转移瘤患者预后相对较差，但手术治疗如果能达到无疾病状态或完全CRS，则可以有效改善这些患者的预后。女性结肠直肠癌患者要常规询问妇科相关病史，并进行妇科检验检查，影像学结合肿瘤标志物可以协助诊断。在治疗上，结直肠癌卵巢转移需要多学科讨论，充分参考患者年龄、遗传背景、原发肿瘤组织病理类型、疾病分期及可切除性等因素，为患者制订以手术为基础的精准的个体化治疗决策。若多学科讨论认为患者具备手术机会且手术能带来生存获益，则推荐尽早手术。不可切除转移性结肠癌的患者，应当综合各部位转移情况，经多学科讨论决定化疗、靶向、免疫治疗等全身治疗方案，具体方案遵循转移性结直肠癌一般方案，随访中需密切关注妇科相关情况。 参考文献略 《中华结直肠疾病电子杂志》 一、刊物简介 《中华结直肠疾病电子杂志》是由中华人民共和国国家卫生健康委员会主管，中华医学会主办，中国国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院承办，中华医学电子音像出版社有限责任公司出版的专业学术电子期刊。总编为中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院结直肠外科主任王锡山教授。杂志为中国科技核心期刊。 目前，《中华结直肠疾病电子杂志》是我国唯一的结直肠疾病专业学术期刊。重点刊登结直肠疾病及相关学科的主要研究成果和最新进展方面的文章，具有较高的学术权威性和一定的学术导向性。本刊面向国内外公开发行，中国批准刊号ISSN 2095-3224，CN 11-9324/R。目前已被《中国学术期刊网络出版总库》、《中文科技期刊数据库（全文版）》、《万方数据库》、《重庆维普数据库》收录。 本刊为双月刊，以DVD-ROM（光盘）+纸版的形式出版发行；图文声像并茂，具有很强的实用性，实现了传统纸质与电子媒体的结合，除具有传统纸质期刊的特性，在形式上又具有新的突破，体现在负载内容呈现的多样性，不仅可以传递文字信息和图形信息，还可以传递语音、视频，使期刊传播信息的功能达到新的高度。 二、品牌栏目 本刊栏目多样、内容丰富，设有：大家、指南与共识、述评、专家论坛、青年专家论坛、论著、综述、经验交流、病例报道、病例讨论、教训与反思、名家手术（视频）、护理天地、医学人文与管理、名院名科等。 其中，特色栏目“大家”展示行业榜样；“名院名科”宣传品牌团队；“医学人文与管理”从人文观念角度出发对各种医学现象，传达医学人文精神；“教训与反思”发挥“一人吃一堑，行业涨一智”的作用；“名家手术”展示国内外大家精彩手术视频；“病例讨论”呈现多学科团队的治疗方案。 本刊内容涵盖结直肠的肿瘤、炎症性疾病、痔、便秘、肠内外营养等相关领域的基础与临床、诊断与治疗全方面内容。 本刊2017、2018、2019年被“中国学术期刊影响因子年报”收录为统计源期刊。 本刊自2016年起连续四年被“中国科技核心期刊”收录，2019年版《中国科技期刊引证报告（扩展版）》显示，《中华结直肠疾病电子杂志》2018年度扩展影响因子为1.190；2018年度核心影响因子0.679（学科排名第14位）。 投稿请登录中华结直肠疾病电子杂志投稿系统： http://zhjzcjbdzzz./ |
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