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Managing synchronous liver metastases from colorectal cancer:A multidisciplinary international consensus继上期我们将2015年CRLM同时性肝转移的国际多中心的共识第一部分发布给大家后，本期将继续推送第二部分，希望大家能有所收获。 (Expert Group on OncoSurgery management of LIver Metastases)Rene? Adam , Aimery de Gramont , Joan Figueras , Norihiro Kokudo , Francis Kunstlinger , Evelyne Loyer , Graeme Poston , Philippe Rougier , Laura Rubbia-Brandt , Alberto Sobrero , Catherine Teh , Sabine Tejpar , Eric Van Cutsem , Jean-Nicolas Vauthey , Lars Pa?hlman 除一位专家组成员外，其他成员均主张对同时性肝转移行术前化疗，但这种非手术策略需要更多证据支持。对初始不可切除的转移，术前化疗能缩小病灶，提高切除率，但对可切除肝转移是否获益还不得而知，可能对评估肿瘤对化疗的敏感性有帮助。对可切除肝转移，CEA水平可用来评估肿瘤对术前FOLFOX化疗的反应，且与转移灶个数无关。一位专家组成员认为如果初始肝转移较容易切除应直接行肝切除。 目前，转移性结直肠癌的化疗可获得＞50%的高反应率及30个月的中位生存期。晚期结直肠癌的一线化疗方案都可用于同时性肝转移，如FOLFOXIRI、FOLFOXIRI联合贝伐单抗或抗EGFR药物、两药联合贝伐单抗或抗EGFR药物。一线化疗无效者，选用治疗转移性结直肠癌的二线方案也能带来治疗反应，如FOLFIRI联合帕尼单抗。虽然尚无证据支持术后使用靶向治疗，但如果术前治疗有效，多数团队术后仍沿用原方案。
尽管有些医生主张选择先切除原发灶，但研究表明，对无症状原发灶合并同时性肝转移患者，术前化疗虽然推迟了切除原发灶的时间，但并不影响生存时间。 GERCOR数据库以及Crystal和OPUS研究表明，不可切除患者中，仅有肝转移的患者的治疗反应率高于那些转移灶不只局限于肝脏的患者。GERCOR数据还表明，二线治疗的反应率不取决于一线治疗的反应率。 随着总生存期的延长及生存率的提高，手术适应症也在不断扩大，对术前化疗有反应的患者进行R1切除（肿瘤完整切除但没有安全切缘）也是有获益的。术前化疗及手术后，应进行辅助化疗。专家组认为，每2月进行化疗评效是最佳时机。这些推荐意见与ESMO对转移性结直肠癌的推荐（如对潜在可切除及不可切除的转移性结直肠癌患者推荐使用两种细胞毒药物联合靶向治疗）及英国和威尔士的NICE指南是一致的。并推荐总的围手术期化疗时间为6个月（术前及术后辅助）。 共识推荐
1、对潜在可切除同时性肝转移，除一位专家组成员外，其他成员均推荐进行一线最佳化疗。 2、同时性肝转移的最佳化疗方案包括两药（如FOLFOX、FOLFIRI）联合靶向（如贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗，根据RAS状态选择）、三药（FOLFOXIRI）、三药联合靶向。但对于可切除同时性肝转移，由于没有使用生物制剂的证据，专家一致认为可以只进行化疗而不使用靶向药物。 3、如前所述，同时性肝转移应至少给予4周期一线化疗，如果一线治疗进展或者4个月后仍SD，此时如果仍希望将交界可切除或不可切除转化为可切除的话，应选用二线化疗。 4、一线化疗无反应者可以选择序贯治疗（如在两药基础上加入第三种药）。 5、每2个月为化疗评效的最佳时机。 6、这些推荐意见与ESMO对转移性结直肠癌的推荐（如对潜在可切除及不可切除的转移性结直肠癌患者推荐使用两种细胞毒药物联合靶向治疗）及英国和威尔士的NICE指南是一致的。 7、推荐围手术期总化疗时间为6个月（术前及术后辅助）。 结直肠手术应该由结直肠专科医生实施。直肠肿瘤的手术质量要求同结肠一样，都需要全系膜切除、淋巴结清扫及良好的手术切缘。根据术前分期，外科医生应在手术前明确肿瘤边界。对直肠癌同时性肝转移患者，大多数原发灶负荷较大，需要放疗。 如果原发灶及肝转移都可切除，且仅需行小范围肝切除者可以选择同期切除原发灶和转移灶，其效果与分期切除类似。而如果需要大范围肝切除（3个及3个以上肝段）或者复杂的直肠手术，术后并发症及死亡率明显增加，不建议同期切除。 延期肝脏手术不使生存受损，而且有可能挑选出那些真正从肝切除中获益的患者。如果原发灶没有症状，其是否手术取决于肝转移的可切除性。如果肝转移不可切除，虽然有荟萃分析认为仅切除原发灶也能带来生存获益，但这一问题仍有争议，因为这篇荟萃分析包含非随机研究，可能结果存在偏倚，因而得出的结果存在质疑。针对这一问题已经开展了一些RCT研究，但大多数因入组数不足而提前终止。 腹腔镜手术应用越来越多，在结肠及直肠中也切实可行，但如果肿瘤侵犯临近器官或侵透脏层腹膜（T4），腹腔镜手术会更加困难。与传统手术相比，腹腔镜能带来更少的疼痛、更好的肺功能、减少疲劳、缩短住院时间、提高生活质量。腹腔镜结直肠手术的OS和DFS与开腹手术相当。另外，腹腔镜直肠癌手术后性功能障碍及排尿障碍的发生率也与开腹手术类似。 共识推荐 1、结直肠手术应该由结直肠专科医生实施。 2、腹腔镜结直肠手术切实可行，效果与开腹手术相似，但如果肿瘤侵犯临近器官或侵透脏层腹膜（T4），腹腔镜手术会更加困难。 3、对中低位直肠癌合并同时性肝转移，推荐对原发灶进行术前放疗，对肝转移应进行化疗。 4、原发肿瘤和肝转移均可切除且手术不复杂时，如仅需局限性肝切除，可以进行同期切除。 5、同时性肝转移不可切除时，切除无症状的原发灶可能会获益。 同时性CRCLM的传统手术方法是先切除原发灶，2-3个月后切除肝转移，两次手术之间可以进行化疗。目前，术前化疗应用越来越多，如果原发灶没有症状，可以在切除原发灶前进行化疗，以期缩小转移灶，提高切除率。如前所述，有研究表明，同期切除原发灶和肝转移也是可行的，但如果需要同时行大范围肝切除或者患者有其他合并症，同期手术会增加死亡率和并发症，需要谨慎。如果原发灶没有症状，尤其是对于需要新辅助放疗的直肠癌，可以采用肝脏优先的手术方式（颠倒方式）。如果直肠癌需要放疗，同时肝转移需要化疗，推荐采取短程放疗（5×5）后化疗的方式。术前化疗主要目的是缩小转移灶以期切除、避免肝转移进展而失去至于治愈的可能，并降低出现新病灶的可能。肝转移一经退缩至可切除时应尽快手术切除。6个月以上的高强度化疗会增加术后并发症。对同时性肝转移来说，采取传统手术方式（先切除原发灶）、同期切除或颠倒方式（肝脏优先切除）的效果类似。 患者接受最佳化疗后如果评效SD，只要残余肝体积充足并有入肝及出肝血流，仍应进行肝切除。这可能需要通过联合一些先进的外科手段，如PVE或分期肝切除。联合肝脏离断和门静脉结扎的分期肝切除（ALPPS）也是一种增加残余肝体积的方法，但目前这一方法的术后并发症及死亡率较高，而且ALPPS的长期生存还不明确。 在亚洲，可切除的同时性肝转移一般采取直接同期手术（之后化疗）的方式，而西方国家一般先进行化疗。同期切除原发灶及转移灶的策略主要在亚洲采用，其短期效果尚可接受。
1、对原发及转移灶均可切除且仅需行局限性手术者可同期切除原发灶和转移灶。 2、建议行术前化疗，控制转移，缩小病灶，利于手术。 3、术前化疗后肝转移灶仍较大，不适于与原发灶同期切除者可采用颠倒模式（优先肝脏手术）。 4、进行最佳化疗后评效SD者，只要残余肝体积充足并有入肝及出肝血流，仍应进行肝切除。可以通过一些特殊手段增加切除性。 最近几年，我们对MDTs的重要性有了更清晰的认识。美国一家肿瘤中心设计了第一项前瞻性研究，评价MDT讨论对各种胃肠道肿瘤治疗方法的影响，最近已发表了研究结果。尽管84%临床医生仍坚信其最初的治疗计划，但36%病例经讨论后推荐改变计划，这其中72%为重要改变；最终77%按照推荐意见执行。MDT可能的获益包括更好的患者关怀、更好的生存结果、更高的治疗一致性、连贯性及费用效用比。单中心治疗与转诊患者相比，能减少干预次数，缩短关怀延误，更好的控制化疗，并降低术后死亡率。这些对于同时性转移来说是很重要的。 在未遵照MDT决策的肺癌患者中，可以看到生存率降低的趋势。一项英国的研究表明，胃肠外科未遵从MDT决策（15.1%）的主要原因是患者合并症（43.9%）、患者的选择（34.2%）及后续获得的信息（19.5%，如其他检查结果）。
临床实践中，决定治疗决策的主要是原发灶及转移灶的状态，更准确地说，应该是原发灶是否需要急诊手术以及原发灶和转移灶的可切除性。 这是最理想的临床情况。专家委员会一致推荐（10/11，91%）进行术前化疗，4-6周期。但LiverMetSurvey的数据表明，优先化疗者的5年生存并不比先切除原发灶者好（42%vs47%，图2）。不过，与优先化疗者相比，优先切除原发灶者的病变范围要小一些。 原发灶为中低位直肠癌者，往往需要进行放疗，这种情况不应选择同期手术。原发灶为结肠或高位直肠者，如果结肠肿瘤手术复杂、或高危患者、或需要大范围肝切除（≥3个肝段），也不主张同期手术。LiverMetSurvey的数据表明，无论原发肿瘤是何种状态，同期切除原发灶和转移灶的5年生存率（40%）差于先切除肝脏（47%）或先切除原发灶者（44%）（图3）。 大多数（8/12，67%）专家委员会成员认为术前化疗与术后化疗同等重要，3/12（25%）成员认为术前化疗更重要，1/12（8%）成员认为术后化疗更重要。大多数（9/11，82%）成员认为，术后化疗可以不同于术前化疗，比如可以降低化疗强度。 总之，推荐意见为优先进行化疗，视情况是否联合同步放疗，然后进行同期手术（小范围肝切除及容易切除的原发灶）或分期手术（其他患者）。但是，与先切除结肠相比，专家推荐先进行化疗并没有很强的证据。 这是临床上最常见的情况之一，传统的治疗方式为：先切除原发灶，然后进行化疗，如果转移灶转化为可切除则切除转移灶。而目前，这类患者的治疗方式发生了变化，专家组一致认为应首先进行化疗，目标为将肝转移转化为可切除。对于潜在可切除患者，所有人均支持选用最佳化疗方案：双药联合生物制剂或三药联合生物制剂。LiverMetSurvey的数据表明，切除肝转移前先接受化疗与先切除结肠的5年生存率没有差异（31%vs33%，图4）。但一般来说，预后相对较好者更倾向于选择先切除结肠，这会对结果带来偏倚。目前有三个正在进行的临床试验，旨在比较先切除结肠与先化疗的差异。 专家组一致认为尽量不要同期手术。如果肝转移转化为可切除，专家组一致推荐选择颠倒策略（即肝脏优先）。LiverMetSurvey数据中，虽然各种策略的5年生存率没有统计学差异，但颠倒模式的5年生存率为42%，先切除结肠者为33%，而同期切除者为28%（图5）。对于直肠癌，一种方法是先进行短程放疗控制原发灶，然后进行化疗缩小肝转移，另一种方法是先进行最佳化疗，然后进行放疗，在放疗后等待直肠手术的间期内切除肝转移。原发结肠肿瘤或直肠肿瘤不可切除或为交界性可切除时，英国NICE指南认为，术前不应仅行化疗，尤其是直肠癌患者拟行保留括约肌手术时。 总之，专家一致认为应该首选最佳化疗，目的为将肝转移转化为可切除，然后切除肝转移，最后切除原发灶。 CRC的症状主要指出血、梗阻或穿孔。一般来说，出血往往可以通过输血得到控制，经过化疗，出血一般也会停止。大多数专家（9/12，75%）同意CRC伴有出血时可以进行术前化疗，其他专家（3/12，25%）认为应该先切除原发灶。 出现穿孔时需要手术，如果肿瘤比较容易切除，可以选择切除，比如右侧结肠肿瘤行右半结肠切除，乙状结肠肿瘤行乙状结肠切除，而手术比较复杂时可行造口，如左结肠肿瘤或需要行LAR、TME时。专家组一致同意，如有可能，该种情况下应优先切除原发灶。 支架是解除梗阻的一种方法，但效果一般，专家组认为仅适用于容易切除的肿瘤，尤其是老年患者，不适用于右半结肠、直肠或正在使用抗血管生成药物者。这与法国消化道肿瘤及消化内镜协会的指南及英国NICE指南的推荐意见一致。如果临床或影像学有明确证据提示完全梗阻，专家组一致认为应首选手术切除原发灶，其中9/11（82%）主张同时造瘘，2/11（18%）主张使用支架。 总之，对合并穿孔或梗阻者推荐手术切除原发灶（出血导致的贫血不推荐手术），然后进行化疗及肝转移切除。 专家组认为这类患者的治疗目标是将肝转移转化为可切除。不推荐使用支架，以免出现穿孔、移位出血、疼痛等并发症。如前所述，如果合并穿孔或梗阻，应切除原发灶，全身化疗的选择也可参考前述几种临床情况。 总之，合并穿孔或梗阻时，推荐首先切除原发灶，然后进行化疗，待肝转移缩小后进行肝切除。合并出血导致的贫血者，推荐选择诱导化疗以缩小原发灶及转移灶，然后优先切除肿瘤负荷较大者（通常是肝脏优先，即颠倒模式）。 总结：
同时性肝转移应该特指“同时发现的肝转移”，即发现肝转移是在诊断原发灶之前或同时发现。同时性肝转移生物学行为较差，预期生存比异时性肝转移短。推荐初始进行高剂量腹部增强CT检查，判断肝转移是否可切除。 1、 对无症状CRC合并同时性可切除肝转移，推荐首选化疗，视情况是否同步放疗，然后行同期（小范围肝切除及容易切除的原发灶）或分期手术（其他患者）。推荐首选化疗并没有较强的证据，就像首选切除原发灶一样，目前正在进行这方面的临床研究。 2、 对无症状CRC合并同时性不可切除肝转移，推荐首选最佳化疗，将肝转移转化为可切除。然后切除肝转移和原发灶。 3、 对有症状CRC合并同时性可切除肝转移，如果合并穿孔或梗阻，推荐切除原发灶（合并出血导致的贫血不推荐），然后进行化疗、肝切除。 4、 对有症状CRC合并同时性不可切除肝转移，如果合并穿孔或梗阻，推荐先切除原发灶，然后进行化疗，待肝转移缩小后进行肝切除。合并出血导致贫血时，推荐选择诱导化疗以缩小原发灶及转移灶，然后优先切除肿瘤负荷较大者（通常是肝脏优先，即颠倒模式）。 对潜在可切除肝转移，推荐至少进行4周期一线最佳方案化疗（两药联合靶向或三药或三药联合靶向），每2个月评效，总共化疗6个月（术前加术后）。经动脉灌注化疗也有高反应率，可以作为一种治疗选择。
北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科是国内最早进行大肠癌肝转移方面研究的科室之一，在邢宝才教授的带领下，不论是外科手术技巧还是综合治疗理念，近10年来一直走在国内前列。我科倡导新辅助化疗、转化治疗、辅助化疗联合手术的综合治疗，积极开展参与组建结直肠癌肝转移多学科诊治团队(MDT)，同时与国内外多家诊治中心进行多项药物临床试验。每年接诊大肠癌肝转移患者约100例，目前已经有300多例大肠癌肝转移的患者在我科接受了手术治疗，其中有接近一半的患者存活超过5年，近3年未发生围术期死亡。
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