1概念
英文名:geneticcodon
遗传密码是一组规则,将
DNA或RNA序列以三个
核苷酸为一组的
密码子转译为
蛋白质的
氨基酸序列,以用于蛋白质合成。几乎所有的
生物都使用同样的遗传密码,称为标准遗传密码;即使是非
细胞结构的
病毒,它们也是使用标准遗传密码。但是也有少数
生物使用一些稍
遗传密码
微不同的遗传密码。
2特点
方向性
密码子是对mRNA分子的
碱基序列而言的,它的阅读方向是与mRNA的合成方向或mRNA编码方向一致的,即从5'端至3'端。
[1] 连续性
mRNA的读码方向从5'端至3'端方向,两个
密码子之间无任何
核苷酸隔开。mRNA链上
碱基的插入、缺失和重叠,均造成移框
突变。
遗传密码表
简并性
摆动性
通用性
3破解历史
遗传密码
遗传密码的发现是20世纪50年代的一项奇妙想象和严密论证的伟大结晶。mRNA由四种含有不同
碱基腺嘌呤(简称A)、
尿嘧啶(简称U)、
胞嘧啶(简称C)、
鸟嘌呤(简称G)的
核苷酸组成。最初科学家猜想,一个
碱基决定一种
氨基酸,那就只能决定四种
氨基酸,显然不够决定生物体内的
二十种氨基酸。那么二个
碱基结合在一起,决定一个
氨基酸,就可决定十六种氨基酸,显然还是不够。如果三个
碱基组合在一起决定一个
氨基酸,则有六十四种组合方式,看来三个碱基的
三联体就可以满足
二十种氨基酸的表示了,而且还有富余。猜想毕竟是猜想,还要严密论证才行。
阅读方式
遗传密码
破译遗传密码,必须了解阅读密码的方式。遗传密码的阅读,可能有两种方式:一种是重叠阅读,一种是非重叠阅读。例如mRNA上的
碱基排列是AUGCUACCG。若非重叠阅读为AUG、CUA、CCG、;若重叠阅读为AUG、UGC、GCU、CUA、UAC、ACC、CCG。两种不同的阅读方式,会产生不同的
氨基酸排列。
克里克用T
噬菌体为实验材料,研究
基因的
碱基增加或减少对其编码的
蛋白质会有什么影响。克里克发现,在
编码区增加或删除一个
碱基,便无法产生正常功能的
蛋白质;增加或删除两个碱基,也无法产生正常功能的
蛋白质。但是当增加或删除三个
碱基时,却合成了具有正常功能的蛋白质。这样克里克通过实验证明了遗传密码中三个
碱基编码一个
氨基酸,阅读密码的方式是从一个固定的起点开始,以非重叠的方式进行,编码之间没有分隔符。
验证猜想
遗传密码
1959年三联体密码的猜想终于被
尼伦伯格(Nirenberg Marshall Warren)等人用“体外无细胞体系”的实验证实。
尼伦伯格等人的实验用人工制成的只含一种
核苷酸的mRNA作
模板,提供
核糖体、
ATP、全套蛋白
翻译所必需的
酶系统和
二十种氨基酸单体等等作为原料,在合适的条件下接着观察这已知的核苷酸组成的mRNA翻译出的
多肽链。结果发现形成一条多个
氨基酸组成的
肽链。从而表明mRNA上的
碱基决定氨基酸。此外实验同时也证明了mRNA上的密码是奇数的
三联体,因为只有奇数的三联体才能形成交互的二个密码。
破译方法
尼伦伯格等发现由三个
核苷酸构成的微mRNA能促进相应的
氨基酸-tRNA和核糖体结合。但微mRNA不能合成多肽,因此不一定可靠。
科兰纳(Khorana,Har Gobind)用已知组成的两个、三个或四个一组的
核苷酸顺序人工合成mRNA,在细胞外的
转译系统中加入放射性标记的
氨基酸,然后分析合成的多肽中氨基酸的组成。
尼伦伯格(Nirenberg,Marshall Warren)
通过比较,找出实验中三联码相同的部分,再找出多肽中相同的
氨基酸,于是可确定该三联码就为该氨基酸的遗传密码。
科兰纳用此方法破译了全部遗传密码,从而和
尼伦伯格分别获得1968年
诺贝尔奖金。
后来,
尼伦伯格等用多种不同的人工mRNA进行实验,观察所得多
肽链上的
氨基酸的类别,再用
统计方法推算出人工mRNA中三联体密码出现的频率,分析与合成蛋白中各种氨基酸的频率之间的相关性,以此方法也能找出20种氨基酸的全部遗传密码。最后,科学家们还用了由3个
核苷酸组成的各种多核苷链来检查相应的
氨基酸,进一步证实了全部
密码子。
破解原理
DNA分子是由四种
核苷酸的
多聚体。这四种
核苷酸的不同之处在于所含
碱基的不同,即A、T、C、G四种碱基的不同。用A、T、C、G分别代表四种
核苷酸,则DNA分子中将含有四种密码符号。以一段DNA含有1000对
核苷酸而言,这四种密码的排列就可以有41000种形式,理论上可以表达出无限信息。
遗传密码
遗传密码(geneticcode)又是如何
翻译的呢?首先是以DNA的一条链为
模板合成与它互补的mRNA,根据
碱基互补配对原则在这条mRNA链上,A变为U,T变为A,C变为G,G变为C。因此,这条mRNA上的遗传密码与原来模板DNA的互补DNA链是一样的,所不同的只是U代替了T。然后再由mRNA上的遗传密码
翻译成多
肽链中的氨基酸序列。
碱基与
氨基酸两者之间的密码关系,显然不可能是1个碱基决定1个氨基酸。因此,一个
碱基的
密码子(codon)是不能成立的。如果是两个
碱基决定1个
氨基酸,那么两个碱基的
密码子可能的组合将是42=16。这种比现存的20种
氨基酸还差4种因此不敷应用。如果每三个
碱基决定一个
氨基酸,三联体
密码可能的组合将是43=64种。这比20种
氨基酸多出44种,所以会产生多余
密码子。可以认为是由于每个特定的
氨基酸是由1个或多个的
三联体(triplet)密码决定的。一个
氨基酸由一个以上的三联体
密码子所决定的现象,称为
简并(degeneracy)。
每种三联体密码决定什么
氨基酸呢?从1961年开始,经过大量的实验,分别利用64个已知
三联体密码,找出了与他们对应的氨基酸。1966-1967年,全部完成了这套遗传密码的字典。大多数
氨基酸都有几个三联体密码,多则6个,少则2个,这就是上面提到过的
简并现象。只有色氨酸与甲硫氨酸这两种
氨基酸例外,只有1个三联体密码。此外,还有3个三联体密码UAA、UAG和UGA不编码任何
氨基酸,它们是
蛋白质合成的
终止信号。三联体密码AUG在
原核生物中编码甲酰化甲硫氨酸,在
真核生物中编码甲硫氨酸,并起合成起点作用。GUG编码结氨酸,在某些
生物中也兼有合成起点作用。分析
简并现象时可以看到,当三联体密码的第一个、第二个
碱基决定之后,有时不管第三个碱基是什么,都可能决定同一个
氨基酸。例如,脯氨酸是由下列四个三联体密码决定的:CCU、CCC、CCA、CCG。也就是说,在一个三联体密码上,第一个,第二个
碱基比第三个碱基更为重要,这就是产生
简并现象的基础。
同义的
密码子越多,
生物遗传的稳定性越大。因为当DNA分子上的
碱基发生变化时,
突变后所形成的三联体密码,可能与原来的三联体密码
翻译成同样的
氨基酸,或者化学性质相近的氨基酸,在多
肽链上就不会表现任何变异或者变化不明显。因而
简并现象对
生物遗传的稳定性具有重要意义。
4历史起源
除了少数的不同之外,地球上已知
生物的遗传密码均非常接近;因此根据
演化论,遗传密码应在生命历史中很早期就出现。现有的证据表明遗传密码的设定并非是随机的结果,对此有以下的可能解释:
最近一项研究显示,一些
氨基酸与它们相对应的
密码子有选择性的化学结合力,这显示现在复杂的
蛋白质制造过程可能并非一早存在,最初的蛋白质可能是直接在
核酸上形成。
原始的遗传密码可能比今天简单得多,随着生命演化制造出新的
氨基酸再被利用而令遗传密码变得复杂。虽然不少证据证明这观点3,但详细的演化过程仍在探索之中。
经过自然选择,现时的遗传密码减低了
突变造成的不良影响。
5密码子表
- | - | 第二位碱基 | 第二位碱基 | 第二位碱基 | 第二位碱基 |
- | - | U | C | A | G |
第 一 位 碱 基 | U | UUC (Phe/F)苯丙氨酸 UUG (Leu/L)亮氨酸 | UCC (Ser/S)丝氨酸 UCA (Ser/S)丝氨酸 UCG (Ser/S)丝氨酸 | UAC (Tyr/Y)酪氨酸 UAA (终止) UAG (终止) | UGC (Cys/C)半胱氨酸 UGA (终止) |
第 一 位 碱 基 | C | CUU (Leu/L)亮氨酸 CUC (Leu/L)亮氨酸 CUA (Leu/L)亮氨酸 CUG (Leu/L)亮氨酸 | CCC (Pro/P)脯氨酸 CCA (Pro/P)脯氨酸 CCG (Pro/P)脯氨酸 | CAU (His/H)组氨酸 CAG (Gln/Q)谷氨酰胺 | CGU (Arg/R)精氨酸 CGA (Arg/R)精氨酸 CGG (Arg/R)精氨酸 |
第 一 位 碱 基 | A | AUC (Ile/I)异亮氨酸 AUA (Ile/I)异亮氨酸 | ACC (Thr/T)苏氨酸 ACA (Thr/T)苏氨酸 ACG (Thr/T)苏氨酸 | AAC (Asn/N)天冬酰胺 AAG (Lys/K)赖氨酸 | AGU (Ser/S)丝氨酸 AGC (Ser/S)丝氨酸 AGA (Arg/R)精氨酸 AGG (Arg/R)精氨酸 |
第 一 位 碱 基 | G | GUC (Val/V)缬氨酸 GUA (Val/V)缬氨酸 GUG (Val/V)缬氨酸 | GCC (Ala/A)丙氨酸 GCA (Ala/A)丙氨酸 GCG (Ala/A)丙氨酸 | GAU (Asp/D)天冬氨酸 GAC (Asp/D)天冬氨酸 GAG (Glu/E)谷氨酸 | GGC (Gly/G)甘氨酸 GGA (Gly/G)甘氨酸 GGG (Gly/G)甘氨酸 |
6逆密码子表
Ala | A | GCU,GCC,GCA,GCG | Leu | L | UUA,UUG,CUU,CUC,CUA,CUG |
Arg | R | CGU,CGC,CGA,CGG,AGA,AGG | Lys | K | AAA,AAG |
Asn | N | AAU,AAC | Met | M | AUG |
Asp | D | GAU,GAC | Phe | F | UUU,UUC |
Cys | C | UGU,UGC | Pro | P | CCU,CCC,CCA,CCG |
Gln | Q | CAA,CAG | Ser | S | UCU,UCC,UCA,UCG,AGU,AGC |
Glu | E | GAA,GAG | Thr | T | ACU,ACC,ACA,ACG |
Gly | G | GGU,GGC,GGA,GGG | Trp | W | UGG |
His | H | CAU,CAC | Tyr | Y | UAU,UAC |
Ile | I | AUU,AUC,AUA | Val | V | GUU,GUC,GUA,GUG |
起始 | AUG | 终止 | UAG,UGA,UAA |
7技术细节
起始和终止密码子
遗传密码
蛋白质的转译从初始化
密码子(
起始密码子)开始,但亦需要适当的初始化序列和起始因子才能使mRNA和核糖体结合。最常见的
起始密码子为AUG,其同时编码的
氨基酸在细菌为
甲酰甲硫氨酸,在真核生物为甲硫氨酸,但在个别情况其它一些密码子也具有起始的功能。
在经典遗传学中,
终止密码子各有名称:UAG为琥珀(amber),UGA为蛋白石(opal),UAA为赭石(ochre)。这些名称来源于最初发现到这些
终止密码子的基因的名称。终止密码子使核糖体和
释放因子结合,使多肽从核糖体分离而结束转译的程序。另外,在哺乳动物的
线粒体中,AGA和AGG也充当终止密码子。
简并性
大部分
密码子具有简并性,即两个或者多个密码子编码同一
氨基酸。简并的
密码子通常只有第三位
碱基不同,例如,GAA和GAG都编码谷氨酰胺。如果不管
密码子的第三位为哪种
核苷酸,都编码同一种
氨基酸,则称之为四重简并;如果第三位有四种可能的核苷酸之中的两种,而且编码同一种
氨基酸,则称之为二重简并,一般第三位上两种等价的核苷酸同为
嘌呤(A/G)或者
嘧啶(C/T)。只有两种
氨基酸仅由一个
密码子编码,一个是甲硫氨酸,由AUG编码,同时也是
起始密码子;另一个是色氨酸,由UGG编码。 遗传密码的这些性质可使基因更加耐受
点突变。例如,四重
简并密码子可以容忍密码子第三位的任何变异;二重简并密码子使三分之一可能的第三位的变异不影响
蛋白质序列。由于转换变异(
嘌呤变为嘌呤或者嘧啶变为嘧啶)比颠换变异(嘌呤变为嘧啶或者嘧啶变为嘌呤)的可能性更大,因此二重
简并密码子也具有很强的对抗
突变的能力。不影响氨基酸序列的
突变称为
沉默突变。
遗传密码
简并性的出现是由于tRNA
反密码子的第一位
碱基可以和mRNA构成摆动碱基对,常见的情况为反密码子上的
次黄嘌呤(I),以及和密码子形成非标准的U-G配对。
另一种有助对抗
点突变的情况,是NUN (N代表任何
核苷酸) 倾向于代表
疏水性氨基酸,故此即使出现突变,仍有较大机会维持
蛋白质的亲水度,减低致命破坏的可能。
阅读框
“
密码子”是由阅读的起始位点决定的。例如,一段序列GGGAAACCC,如果由第一个位置开始读,包括3个
密码子GGG,AAA和CCC。如果从第二位开始读,包括GGA和AAC(忽略不完整的
密码子)。如果从第三位开始读,则为GAA和ACC。故此每段序列都可以分为三个阅读框,每个都能产生不同的
氨基酸序列(在上例中,相应为Gly-Lys-Pro,Gly-Asp,和Glu-Thr)。而因为DNA的双螺旋结构,每段DNA实际上有六个阅读框。实际的框架是由
起始密码子确定,通常是mRNA序列上第一个出现的AUG。 破坏阅读框架的变异(例如,插入或删除1个或2个
核苷酸)称为阅读框变异,通常会严重影响到
蛋白质的功能,故此并不常见,因为他们通常不能在演化中存活下来。
非标准的遗传密码
虽然遗传密码在不同生命之间有很强的一致性,但亦存在非标准的遗传密码。在有“细胞
能量工厂”之称的
线粒体中,便有和标准遗传密码数个相异的之处,甚至不同
生物的线粒体有不同的遗传密码。支原体会把UGA转译为色氨酸。纤毛虫则把UAG(有时候还有UAA)转译为谷氨酰胺(一些绿藻也有同样现象),或把UGA转译为半胱氨酸。一些
酵母会把GUG转译为丝氨酸。在一些罕见情况,一些
蛋白质会有AUG以外的
起始密码子。 真菌、
原生生物和人以及其它动物的粒线体中的遗传密码与标准遗传密码的差异,主要变化如下:
密码子 | 通常的作用 | 例外的作用 | 所属的生物 |
UGA | 中止编码 | 色氨酸编码 | 人、牛、酵母线粒体,支原体(Mycoplasma)基因组,如Capricolum |
UGA | 中止编码 | 半胱氨酸编码 | 一些纤毛虫(ciliate)细胞核基因组,如游纤虫属(Euplotes) |
AGR | 精氨酸编码 | 中止编码 | 大部分动物线粒体,脊椎动物线粒体 |
AGA | 精氨酸编码 | 丝氨酸编码 | 果蝇线粒体 |
AUA | 异亮氨酸编码 | 蛋氨酸编码 | 一些动物和酵母线粒体 |
UAA | 中止编码 | 谷氨酰胺编码 | 草履虫、一些纤毛虫(ciliate)细胞核基因组,如嗜热四膜虫(ThermophAilus tetrahymena) |
UAG | 中止编码 | 谷氨酸编码 | 草履虫核细胞核基因组 |
GUG | 缬氨酸编码 | 丝氨酸编码 | 假丝酵母核基因组 |
AAA | 赖氨酸编码 | 天冬氨酸编码 | 一些动物的线粒体,果蝇线粒体 |
CUG | 亮氨酸编码 | 中止编码 | 圆柱念珠菌(Candida cylindracea)细胞核基因组 |
CUN | 亮氨酸编码 | 苏氨酸编码 | 酵母线粒体 |
按信使RNA的序列,在一些
蛋白质里停止密码子会被
翻译成非标准的
氨基酸,例如UGA转译为硒半胱氨酸和UAG转译为吡咯赖氨酸,随着对基因组序列加深了解,科学家可能还会发现其它非标准的转译方式,以及其它未知氨基酸在生物中的应用。
8结构基因的表达
一个
生物体携带的全套
遗传信息,即基因组。具体化学分子是DNA线状分子。分子中每个有功能的单位被称作基因,每个基因均是由一连串单
核苷酸组成。能编码
蛋白质的基因称为结构基因。结构基因的表达是DNA分子通过转录反应生成线状
核酸RNA分子,RNA分子在
翻译系统的作用下翻译成
蛋白质。
在
蛋白质合成的过程中,基因先被从DNA转录为对应的RNA模板,即信使RNA(mRNA)。接下来在核糖体和转移RNA(tRNA)以及一些酶的作用下,由该RNA模板转译成为
氨基酸组成的链(
多肽),然后经过
翻译后修饰形成
蛋白质。
因为
密码子由三个
核苷酸组成,故一共有43=64种密码子。例如,RNA序列UAGCAAUCC包含了三个
密码子:UAG,CAA和UCC。这段RNA编码了代表了长度为3个
氨基酸的一段
蛋白质序列。(DNA也有类似的序列,但是以T代替了U)。
9一代密码
“遗传密码”一词,现在被用来代表两种完全不同的含义,外行常用它来表示生物体内的全部遗传信息。分子
生物学家指的是表示四个字母的核酸
语言和20个字母的
蛋白质语言之间关系的小字典。要了解
核苷酸顺序是如何决定
氨基酸顺序的,首先要知道编码的比例关系,即要弄清楚核苷酸数目与氨基酸数目的对应
比例关系。
从
数学观点考虑,
核酸通常有四种
核苷酸,而组成
蛋白质的
氨基酸有20种,因此,一种核苷酸作为一种氨基酸的密码是不可能的。如果两种
核苷酸为一组,代表一种
氨基酸,那么它们所能代表的氨基酸也只能有42=16种(不足20种)。如果三个
核苷酸对应一个
氨基酸,那么可能的
密码子有43=64种,这是能够将20种氨基酸全部包括进去的最低比例。因此
密码子是
三联体(triplet),而不是
二联体,(duplet),更不是单一体(singlet)。
国际公认的遗传密码,它是在1954年首先由
盖莫夫提出具体设想,即四种不同的
碱基怎样
排列组合进行编码,才能表达出20种不同的氨基酸。1961年,由
尼伦伯格等用
大肠杆菌无细胞体系实验,发现苯丙氨酸的密码就是RNA上的
尿嘧啶UUU
密码子,到1966年,64种遗传密码全部破译。
密码的最终破译是由
实验室而不是由理论得出的,遗传密码体现了分子
生物学的核心,犹如
元素周期表是
化学的核心一样,但二者又有很大的差别。元素周期表很可能在
宇宙中的任何地方都是正确的,特别是在
温度和
压力与
地球都相似的条件下。但是如果在其他星球也有生命的存在,而那种生命也利用核酸和
蛋白质,它们的密码很可能有巨的差异。在地球上,遗传密码只在某些
生物中有微小的变异。克里克认为,遗传密码如同生命本身一样,并不是事物永恒的性质,至少在一定程度上,它是偶然的产物。当密码最初开始进化的,它很可能对生命的起源起重要作用。
10二代密码
对生命
遗传信息存储传递及表达的认识是20世纪
生物学所取得的最重要的突破。其中的关键问题是由3个相连的
核苷酸顺序决定
蛋白质分子
肽链中的1个
氨基酸,即“三联遗传密码”(‘第一遗传密码“)的破译。但是
蛋白质必须有特定的
三维空间结构,才能表现其特定的
生物功能。50年代Anfinsen提出假说,认为
蛋白质特定的三维空间结构是由其
氨基酸排列顺序所决定的,并因此获得诺贝尔奖.这一论断现在已被广泛接受,大量实验充分说明氨基酸
顺序与
蛋白质空间结构之间确实存在着一定的关系。遗传
信息的传递,应该是从核酸序列到功能
蛋白质的全过程.现有的遗传密码仅有从核酸序列到无结构的多
肽链的信息传递,因此是不完整的.本文讨论的是从无结构的多肽链到
有完整结构的功能
蛋白质的信息传递部分。完整的提法应该是遗传密码的第二部分,即
蛋白质中
氨基酸序列与其空间结构的对应关系,国际上称之为第二遗传密码或折叠密码(以下简称第二密码)。Anfinsen原理认为,和一定的
氨基酸序列相对应的空间结构是热力学上最稳定的结构,但多
肽链折叠成为相应的空间结构在实际上还存在一个“这一过程是否能够在一定时间内完成”的动力学问题。事实上
蛋白质最稳定结构与一些相似结构之间的
能量差并不大,约在20.9~83.7kJ/mol左右。
蛋白质之所以最容易形成天然结构除
能量因素外,是由动力学和熵的因素所决定的。近10余年来国际上在
蛋白质天然结构形成的问题上发生了概念上的变革。过去曾经认为新生
肽链能够自发地折叠成为完整的空间结构,
分子伴侣的发现已经把过去经典的自发折叠概念转变为,有帮助的肽链的自发折叠和组装“的新概念”。“自发”是指由第二遗传密码决定折叠终态的“内因”亦即
热力学因素,而“帮助”则是为保证该过程能高效完成的“外因”,是由一类新发现的
分子伴侣蛋白和
折叠酶来帮助完成的,主要是帮助克服动力学和熵的障碍,因而帮助克服细胞内由各种因素引起折叠错误并造成
翻译后多
肽链分子的聚集沉淀而最终导致信息传递中止。新生肽成熟为活性蛋白的过程中,不仅有折叠中间体与
分子伴侣和
折叠酶的相互作用,还有
亚基间相互作用而组装成有功能的多亚基蛋白,以及错误折叠分子与特异
蛋白水解酶的识别和作用以从细胞内清除
构象错误的分子等。细胞内折叠过程也是一个蛋白分子内和分子间
肽链相互作用的过程.细胞内新合成的多肽链浓度极高,这种“拥挤”状态会加剧蛋白分子间的错误相互作用而导致分子聚集。
11医学应用
人类基因图谱的遗传密码序列最近即将全部揭晓,
科学家大胆地预测医学即将进入分子医学与基因治疗的时代,我们不仅可以利用分子医学或
生物晶片的方法,找出有问题的致病分子,利用
基因工程的方法加以改造,进行所谓“基因治疗“,还可以分析某某人的全部遗传密码序列,提前预测将来发生某种疾病的倾向。一切似乎非常完美,真的是如此吗?
临床的疾病,真正属于单一基因发生
突变的仍属少数,大部分的疾病依旧原因不明,据推测多基因(Polygenic)或多因子(Polyfactorial)的原因占了大宗。单基因的疾病,例如
苯酮尿症(Phenylketonuria)、
舞蹈症(Huntington’sChorea)、
地中海型贫血(beta-Thalassemia)等只占了很小的比例,常见的疾病,例如
高血压、
糖尿病、
退化性关节炎、老人失智症,可能是好几个基因出了问题,加上环境的因素的影响。对于单基因的疾病,现在可以应用遗传连锁(Linkagestudy)的方法,将
致病基因定位(Positionalcloning),再破解遗传密码,但是多基因或多因子造成的疾病,目前并没有可行的遗传学理论或实验方法,可以用来找到所有可能相关的基因。
因为受到医学伦理的约束,基因治疗的临床价值迄今仍未得到证明。基因治疗最早是针对ADA(Adenosinedeaminase)缺乏引起的
免疫缺乏症(泡泡娃娃,Bubblebaby),由美国国家卫生院的FrancisAnderson等人主持,他们取出病人的
骨髓细胞,用基因工程的技术加以改造,修补其免疫缺损,再重新输回病人的身体,基因治疗的同时,病人也接受ADA
酵素的治疗,研究人员担心万一基因治疗无效,因此不敢贸然停止ADA的使用,基因治疗究竟是否有效,并没有客观的结论。
1980年代有学者在国际知名的Nature杂志上发表研究论文,指出精神分裂症及躁郁症与遗传的关系,精神分裂症的基因被定位于第五对
染色体,躁郁症的基因则位于第十一对染色体,后来相关的研究并不能重复这些结果,因此早先发表的文章遭到撤回,试想高血压,糖尿病究竟是单基因、
多基因、或者环境因素所造成,迄今仍原因未明,更何况这些复杂的精神疾病!
人类行为的遗传模式到现在仍不清楚,大部分
精神分裂症及躁郁症的病人都是偶发的个案,偶而有家族史,但是很少有三代以上的家族病史,无法套用目前
基因连锁定位(Linkagestudy)来做
致病基因的
染色体定位;大部分的病人多半在二十岁左右发病,不容易找到对象结婚,因此精神疾病如果完全是由于
遗传基因的作用,他们的遗传基因也很难传递到下一代,但是人口中精神分裂症及
躁郁症的病人所占的比例始终约略小于百分之一,这种现象很难以现有的遗传学理论解释;精神疾病目前诊断的方式,仍然以症状诊断为主,始终缺乏
生物性的诊断方法,譬如抽血检查
血液中的化学物质,或者
影像学的检查,看看脑部那个结构出了问题;精神疾病的异质性(Heterogenecity)相当高,增加研究的困难度,很难区分究竟是先天遗传或者后天
环境造成。
1980年代曾有学者以美国东部Amish族群作为研究躁郁症的对象,后来因为少数几个个案的诊断有疑义,整的研究结果受到质疑。自从Watson及Crick于1953年发表DNA的
论文之后,分子
生物学一日千里,经由国际上许多科学家的协同努力,今天终于揭开人类的遗传密码序列,但是行为科学与精神医学连入口在哪里,现在都还不知道,之所以如此艰难,是因为到目前为止,连最基本的心智功能都没有明确的定义,更遑论要整合各种研究的结论,例如记忆(Memory)就有好多种分法,譬如分成即时记忆、短程记忆及长程记忆,也可分为明确记忆(Explicitmemory)及隐含记忆(Implicitmemory),加上工作状态记忆(Workingmemory)等等;大脑可以记忆,小脑也有记忆能力,例如开车,遇到紧急状况踩
煞车,通常是反射动作,不经过大脑考虑,单单对于记忆的了解就如此凌乱,其他如情绪、知觉、理解力、
逻辑推理能力等等,迄今仍是浑沌一片。
乐观的看来,最近这十年,或者最近这一百年,不会有太大进展,悲观的一派则认为人类的心智永远没有解答,除非遗传学以及神经科学理论的基本架构有划时代突破性的发现。
12意义
第一密码的阐明解决了基因在不同生物体之间的转移与表达,开辟了
遗传工程和蛋白工程的新产业。但是在
异体表达的
蛋白质往往不能正确折叠成为
活性蛋白质而聚集形成
包含体。
生物工程的这个在生产上的瓶颈问题需要第二密码的理论研究和折叠的实验研究来指导和帮助解决。由于
分子伴侣在新生
肽链折叠中的关键作用,它一定会对提高
生物工程产物的产率有重要的实用价值。
蛋白工程的兴起,已经使人们不再满足于天然蛋白的利用,而开始追求设计自然界不存在的全新的具有某些特定性质的
蛋白质,这就开辟了蛋白设计的新领域。前面提到的把原来主要是β-折叠结构改变为一个主要是α-螺旋的新蛋白的设计就是这方面的一个例子,更多的努力将集中于有实用意义的蛋白设计上。近年来得知某些疾病是由于
蛋白质折叠错误而引起的如类似于疯牛病的某些
神经性疾病老年性痴呆症
帕金森氏症。这已引起人们极大的注意。异常刺激会诱导细胞立即合成大量应激蛋白帮助细胞克服环境变化,这些应激蛋白多半是
分子伴侣。由于分子伴侣
在细胞生命活动的各个层次和环节上都有重要的甚至关键的作用,它们的表达和行为必然与疾病有密切关系.如局部缺血化疗损伤心脏扩大高烧炎症感染代谢病
细胞和组织损伤以及老年化都与应激蛋白有关。因此在医学上不仅开辟了与
分子伴侣和应激蛋白有关的新的研究领域,也开创了广阔的应用前景。