【原】遗传密码与核糖体结构研究

1953年，沃森和克里克提出DNA上的碱基序列编码蛋白质的氨基酸序列。那么，具体是怎么编码的呢？1954年，物理学家乔治·加莫夫（George Gamow）提出了三联体密码的假设，从数学角度解决了这个生物学问题。

加莫夫（1904-1968）是理论物理大牛，出生于俄罗斯，后来移居美国。他是宇宙大爆炸理论的主要提出者（有兴趣的同学可以搜索“αβγ理论”），还提出了原子核的液滴模型，放射性的量子理论等等。之所以未能获得诺奖，只是因为他没能活到2019年（19年获奖的皮布尔斯主要贡献就是对大爆炸理论的发展）。

乔治·加莫夫。引自科罗拉多大学博尔德分校网站

加莫夫是科罗拉多大学博尔德分校的物理学教授，但也有人说三联体密码的提出者是科普作家，其实也没错。他一直致力于科普相对论和宇宙论等，代表作有《汤普金斯先生系列》、《宇宙的创造》、《从一到无穷大》等。个人感觉，后者非常符合他的研究对象的尺度。

加莫夫的推理很简单。核苷酸有4种，两个核苷酸只有16种组合，不够编码所有氨基酸。3个核苷酸有64种组合，编码20种氨基酸还有剩余。4个核苷酸的组合是256种，太浪费了。

克里克用噬菌体证实了加莫夫的假说。他发现在噬菌体的基因中增加一个或两个碱基都会蛋白产物异常，而增加三个碱基却影响很小。这同时也提示了遗传密码的连续性（commaless）。

遗传密码的破译主要归功于尼伦伯格（Marshall W. Nirenberg）。他用大肠杆菌提取液建立了体外翻译系统，以多聚U为模板，发现只能翻译出多聚苯丙氨酸，表明UUU编码Phe。

在这个工作的启示下，很快通过不同的模板组合测定出了全部的遗传密码。在此过程中，从印度移居美国的生化学家霍拉那（Har Gobind Khorana）的工作最为重要，所以他俩与首先分离出tRNA的化学家罗伯特·霍利（Robert W. Holley）分享了1968年诺贝尔生理学奖。

遗传密码的破译获得1968年诺奖。引自诺贝尔基金会

加莫夫的数学分析也提示了遗传密码的简并性（degeneracy），即多数氨基酸有几个不同的密码子，称为同义密码子。遗传密码的破译证实了这一点。在遗传密码字典中，只有含量较低的色氨酸和甲硫氨酸属于单密码子。

遗传密码字典。引自百度图片

密码子的简并性可减少有害突变。如果多余的密码子不编码氨基酸，相应的突变就会导致肽链终止。而在有简并的情况下，就只会产生一个氨基酸的点突变，不会中断肽链而造成严重后果。

简并性也使DNA的碱基组成有较大的变化余地，在物种的稳定性上起一定作用。通过同义密码子的替换，可以在不影响氨基酸序列的情况下改变核酸序列。此类突变称为同义突变。

需要注意的是，同义密码子之间也是有区别的，不同密码子的使用频率可能不同，所对应的mRNA二级结构、加工修饰，以及翻译速度等都可能有差异。所以同义突变也可能产生不同表型。

密码子通过翻译速度影响新生肽链折叠。Nat Rev Mol Cell Biol. 2018 Jan; 19(1): 20–30.

生物对同义密码子的偏好也会不同，例如在精氨酸的四个密码子中，古细菌优先使用AGG和AGA，而细菌优先使用CGC和CGU，而真核生物介于二者之间（Mol Biol Evol. 2019）。在原核生物中表达真核基因，就需要选择其常用的密码子，称为密码子优化（codon optimization）。

地球上各种生物的遗传密码字典基本都是相同的，这称为密码子的通用性（universal）。通用性表明这些生物有共同的起源。一个经常被提到的例外是线粒体，如人线粒体中UGA编码色氨酸，AUA编码甲硫氨酸（在基因组中编码异亮氨酸）。有人认为线粒体在进化上更古老，它处于遗传密码的早期形式。

其实，现已发现多种生物的核遗传密码发生改变，包括支原体、纤毛虫、草履虫、四膜虫、绿藻、假丝酵母等。所以遗传密码并非完全“冻结”，而是可以进化的。目前有不同理论分析密码子进化机制，如密码子捕获（codon capture）理论等（Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2008）。

密码子的摆动性（wobble）是指其第三位的配对不严格，可以有一些非标准碱基对。例如，反密码子上的I可与U、A、C配对，G可与U配对。

密码子（红）与反密码子（黄）的配对。引自PDB-101

摆动性的结构基础已经由结构生物学研究阐明。下图a-c是Phe密码子UUU与其反密码子GAA的三个碱基对。前两对都与16 S rRNA形成了氢键，监视配对是否正确，而第三位则缺乏监视机制。d和e显示了非标准的G-U配对情况，f为解码中心的整体环境。

核糖体结构与密码子的摆动性。Annu Rev Biochem. 2005;74:129-77.

因为对核糖体结构的研究，Ramakrishnan和Thomas A. Steitz、Ada E. Yonath分享了2009年诺贝尔化学奖。核糖体对生命科学的意义不言而喻，一直因为其巨大、复杂和稳定性差而无法测定精细结构。三人的工作将为翻译机制的深入研究奠定基础。

核糖体研究获得2009年诺奖。引自诺贝尔基金会

参考文献：

1. 大英百科全书，乔治·加莫夫词条。

2. Gavin Hanson, Jeff Coller. Codon optimality, bias and usage in translation and mRNA decay. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018 Jan; 19(1): 20–30.

3. Novoa EM, Jungreis I, et al. Elucidation of Codon Usage Signatures across the Domains of Life. Mol Biol Evol. 2019 Oct 1;36(10):2328-2339.

4. James M Ogle, V Ramakrishnan. Structural Insights Into Translational Fidelity. Annu Rev Biochem. 2005;74:129-77.

5. 陈惟昌等。线粒体遗传密码及基因组遗传密码的对称分析。生物物理学报，2002,18（1）：87

6. Ohama T, Inagaki Y, et al. Evolving genetic code. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2008 Feb; 84(2): 58–74.