Cell Research：浙大解析p53蛋白降解新信号通路

  来自浙江大学和新加坡科技研究局的科研人员发现了p53蛋白降解的新信号通路，这条途径并非依赖蛋白酶体降解途径，而是半胱氨酸蛋白酶Calpain3成了关键点。由此他们提出了调控p53蛋白周转(turnover)的新途径即核仁信号通路，相关研究成果于2012年1月29日发表在Cell Research杂志上。

自浙江大学和新加坡科技研究局的研究人员在新研究中揭示了一条调控p53蛋白降解的新信号通路，相关论文“Def defines a conserved nucleolar pathway that leads p53 to proteasome-independent degradation”发表在1月29日的《细胞研究》(Cell research)杂志上

通过泛素化途径的p53蛋白周转(turnover)是调控转录活性的一个重要机制，但人们对于有关蛋白酶非依赖途径的P53蛋白周转知之甚少。消化器官的溶胀因子(Def) 蛋白对消化器官的发育至关重要。丧失def基因的斑马鱼选择性地上调p53效应基因的表达，那么p53和Def之间有什么关系呢?

此项研究中报道中证实了Def是一个核仁蛋白，def基因功能缺失导致p53蛋白上调，且累积在细胞核仁中。广泛研究表明Def能介导p53蛋白的降解，这个途径并非依赖蛋白酶体途径，而是依赖Calpain3(半胱氨酸蛋白酶)。

总之，此项研究提出了调控p53蛋白周转(turnover)的新途径即核仁途径，这将增加人们对p53在器官和肿瘤发生中的作用的认知。

原文摘要：

Def defines a conserved nucleolar pathway that leads p53 to proteasome-independent degradation

p53 protein turnover through the ubiquitination pathway is a vital mechanism in the regulation of its transcriptional activity; however, little is known about p53 turnover through proteasome-independent pathway(s). The digestive organ expansion factor (Def) protein is essential for the development of digestive organs. In zebrafish, loss of function of defselectively upregulates the expression of p53 response genes, which raises a question as to what is the relationship between Def and p53. We report here that Def is a nucleolar protein and that loss of function of def leads to the upregulation of p53 protein, which surprisingly accumulates in the nucleoli. Our extensive studies have demonstrated that Def can mediate the degradation of p53 protein and that this process is independent of the proteasome pathway, but dependent on the activity of Calpain3, a cysteine protease. Our findings define a novel nucleolar pathway that regulates the turnover function of p53, which will advance our understanding of p53's role in organogenesis and tumorigenesis.

作者简介：

彭金荣，教授，浙江大学动物科学学院副院长，功能基因组实验室主任

研究领域：主要从事利用模式动物斑马鱼研究有关肝脏及其它消化道器官(如胰腺体，肠)在胚胎期发育的分子机理。近年来通过克隆与肝脏发育有关的突变基因，鉴定肝脏中富集的基因及研究Δ113p53在消化器官发育中的作用，已在该领域奠定了具国际一流研究水准的基础。

1.在EMBO数据库中注存了约31,000斑马鱼EST，共代表约17 ,000单基因。这组EST是Sanger Centre选中的两组用于预测斑马鱼基因组编码基因的EST组之一，为斑马鱼的功能基因组研究作出了极大贡献(Genome Research 2003,通讯作者)。

2.发现一个富集于胚胎期消化器官的新基因def通过肿瘤抑制因子p53及其异构体Δ113p53控制斑马鱼消化器官的发育(Genes & Development 2005，通讯作者)。值得一提的是Δ133p53和Δ113p53是2005年首次分别在人和斑马鱼中发现的p53的新的异构体。

3.通过突变体筛选获得了15个影响肝脏及其它消化器官早期发育的突变体。其中四个突变基因已经克隆，目前正在研究这些基因的作用机制并期待有高质量的文章发表。

4.鉴定了斑马鱼成鱼肝脏中富集的129个基因，并发现其中69个基因也富集于胚胎期肝脏中(Developmental Biology 2006, 通讯作者)。该工作为今后研究肝脏发育打下了坚实的基础。

5.自1990年以来在赤霉素信号传导领域开展了系统的研究工作，作为通讯作者或第一作者在优秀的学术刊物上(如Nature, Science , Genes & Development, Plant Cell, Development, Plant J等)发表了一系列有重要影响的论文，为人们认识赤霉素作用的分子机制作出了重要贡献。

实验室将在现有的基础上继续研究胚胎期肝脏发育的分子机理和开展肝脏纤维化病变的研究。所获研究成果将加深我们对肝脏发育和肝脏病变的理解并进一步确定实验室在胚胎期肝脏发育的分子遗传研究领域上的国际领先地位。实验室近5年共发表SCI收录论文24篇，其中通讯作者17篇。2003-2007期间论文被他引851次，单篇他引最高158次。