对初学病理者上的一堂入门课(转的纪小龙老师）

对初学病理者上的一堂入门课

纪：纪小龙
学生：目前在科里学习的医生们

纪：咱们在刚到医学院校时上的课叫“医学前期课”，有哪些？
学生：解剖、组胚、生理、生化、药理、微生物、寄生虫等。
纪：我学习的时候是8门课，现在可能多一些。学完这些课后，到临床去实习之间，要学一门什么课？
学生：病理。
纪：pathology，然后才能讲其它的临床课，所以在整个医学临床体系当中，pathology是基础与临床之间的连结、桥梁，实习以后内、外、妇、儿再细分。所以我们应该知道在整个医学体系中pathology是在哪一个位置上。
如果我们现在在医院，医院里没有前期课了，只有临床科 ——内、外、妇、儿、耳鼻喉等分科，那么在医院里（图示医院为一棵大树），大树下只有树干、树枝和树叶， pathology是医院的基础，如果一家医院没有pathology，或者这医院的pathology是糊弄事，你看吧，那家医院肯定乱七八糟，不可能干好活，为什么呢？如果连医院的基础都是乱的，营养怎么才能输送到树干、树枝、树叶中去？树干都出问题了，那树枝、树叶怎么不出问题呢？所以说道理就在这儿，也所以说我们可以理直气壮的说，我们干的这个活，是整个医院的基础。
“任何有效的治疗来源于正确诊断，所有诊断中首推病理诊断准确率最高。”这是咱们科室门口标语里的一句话。小陈（学生），这句话里前面的半句话你同意不同意？
学生：同意。
纪：举个例子？
学生：比如肿瘤的良恶性必须由病理来诊断，诊断正确才能指导临床正确的治疗。
纪：例子举的不够具体，要你举个例子，但你重复了这个内容。我们说肿瘤的来源问题，比如来了一个病人，肺上有个影子，这影子到底是炎性假瘤还是癌？搞不清楚，后面怎么治？这就是个具体例子，是吧？所以举例要举具体的。好，那么后面的这半句同意不同意？
学生：同意。
纪：同意？但是临床医生不同意，医院行政人员不同意，他就想：我的医院有现代化的设备，一个病理科才值多少钱？我们有核磁、有CT、有超声、有PET，这才是值钱的，你这个不值钱，要诊断？好我去做个检验，看看红细胞是多少，有没有贫血，那不是诊断清楚了嘛，怎么你说首推你们病理诊断准确率高呢？不同意！你怎么办？
学生：就拿红细胞来说吧，假如是白血病的话，骨髓的活检是非常有效的。
纪：好，小陈已经慢慢的进入轨道了。对，就是这样一个意思，但光这个还不能说服他，怎么能够说服他，让他无话可说、确实感觉是这样呢？
学生：再举个例子，就是胃粘膜和肠粘膜的息肉，虽然在内窥镜下能见到，但这个息肉是炎症性的息肉，或是溃疡和癌变，还需要从病理细胞学的层次来判断。
纪：好，如果人家再问你，我不用做活检，我做个CT扫描，脑子里有没有块，有没有瘤子，不就知道了吗？
学生：但CT看到的只是一个影，他不能诊断到底是哪一种疾病。
纪：为什么不能诊断呢？CT一样可以诊断啊。
学生：CT看到的只是相似的一个影，不够直接。
纪：病理也有很多相似的啊，是不是？你得有理由说服他，什么理由能说得他心服口服？让他明白在所有诊断中首推病理诊断准确率高？我们在这里说的是准确率高的问题。好，下面我们看怎么说服他。
如果有100个病人到医院来看病，查体、问病史、做检验、开化验单，诊断准确率有多少？50%；如果在这个基础上再把CT、MRI、B超、腔镜加上，准确率是多少？75%。相当于什么？住院病人的诊断。而我们pathology的诊断，英文书上写的：准确率是over ninety nine percent。那你说，除了病理，别的还有哪种诊断准确率是over ninety nine percent？没有，对不对？这不是我们说的，是文献里统计出来的。那你会说，这些文章写的不可靠，我还不相信。好，那再举个例子（图）：这个病人死了，死前有个临床诊断，尸体解剖后有个病理诊断，把这个尸体解剖诊断和临床诊断去比较，对的错的不就出来了吗？看看这个误诊率（图），50年代、60年代、70年代、80年代、90年代等，当时我做这个幻灯的时候，90年代的还没出来。诊断手段增加，误诊率是上升的，看到吗？不是下降的，为什么呢？这是专门搞误诊的人专门研究过的，现在医院设备越现代化，临床诊断的错误率却越高。
5、6年前，我去《实话实说》做节目，认识了崔永元，他那时候主持《实话实说》。我跟崔永元说：“咱们做一次医院误诊的话题吧？”他说：“为什么呢？”我说：“你猜猜病人去医院看病，有多少诊断是错的？”他说：“应该是1～2%、3～4%吧。”我说：“错，30%是错的。”他说：“医院水平这么低啊？”我说：“对，真实情况是70%准确，30%是错的。”他说：“那应该做。”他把话题报给领导一级级的去批，下期做什么再下期做什么，结果一送到那里批就给抹掉了，给枪毙了。为什么？
学生：社会影响不太好。
纪：社会影响不太好，好，小陈可以当领导（笑）。领导说了：“现在老百姓正瞪大眼睛找医院的麻烦呢，你还嫌医院不够乱啊？还要告诉病人70%是对的，30%是错的，那医院不是乱套了吗？”所以这个话题不能说，不能说就拉倒吧。过了一年，又去做节目，又看到崔永元了，我还不死心，还想做这个。我说：“崔永元，上次说过的那个话题很有意义，老百姓还是不知道，医院一出问题他就认为是不该的，其实医生肯定是会出错的。”结果崔永元说：“我给你出个主意，纪大夫，你去找个美国的医生来，再找个英国的医生来，然后我们做节目时，中国的纪大夫说中国的误诊率是30%，让美国的doctor说美国的误诊率是40%，英国的doctor说英国的误诊率是50%，那咱们的这个节目就能做。”可是我哪有时间鼓捣这些事呢？所以这个话题就没有做成。
所以真实情况是不管国内、国外的医院怎样现代化，临床诊断的误诊率一定会在30%以上，不会低于30%，这是现状。为什么呢？我们看（图），比如说，这是个肝脏，咱们认出来这是肝，这个呢（图），是个CT，这是胃、肝、脊柱，它的轮廓、大小、里面的结构，是不是都能看到呢？ CT说：“我们的诊断多明确，病人床上一躺一扫描，就能看清楚了。可是呢？它只能看到外形、轮廓、大小、里面的结构，要明确这个病变是什么性质的，炎症？肿瘤？良性？恶性？就一定要超声引导或者CT引导，穿一条肉出来。你们看，这是穿出来的（图），还是肝脏的影子吗？肝脏的轮廓吗？看到的是什么呢？组织和细胞。我们在显微镜下可以看到：汇管区、中央动静脉、肝细胞、肝窦等，看到这样的结构，和刚才CT看那种影像的诊断，怎么样？哪个准？为什么？
学生：它能看到肝脏的细节。
纪：好，我们再往下看（图），这也是别人写的文章，文章里面做了统计，我们把它归纳出来，就肝脏占位而言，B超、CT、MRI、PET，它们诊断准确率60%，有的文献说最高的达到85%，不管怎么样，它还是在60～85%之间。下面是我们遇到的一个病人的例子，他是准备被提拔的一个领导，50岁不到，常规查体，CT发现肝脏长了两个不规则的影子（肝脏CT图），你猜猜，如果你是CT医生，这病人40多岁，身体很好，只是查体发现肝脏上有几个块，你会想到什么？
学生：占位。
纪：肯定是占位了，CT上你会诊断什么？会说病人肝脏上长什么了？病人最关心的？
学生：肿瘤。
纪：长什么肿瘤？如果他认为自己是个高明的CT医生，他会告诉病人，转移癌啊！对不对？CT就是这么报的，以往肝脏没毛病，现在出现多个影子，多个结节，那不是首先考虑转移呢？好，CT做了，咱们再做核磁，看到吗？这就是核磁（图），还是这个地方不规则，多个块，核磁也支持这是一个转移的癌，至于哪里转移的？什么肿瘤转移的？不知道。那应该干什么？这病人当时做了一个穿刺，这家医院病理的医生，也吓的不敢报了，穿出几个细胞，就在病人的病理报告上说：见核异质细胞。什么意思？表示什么？
学生：转移。
纪：对啊，他说转移，差不多是转移，这就是核异质细胞了。一报核异质细胞，那病人干什么了？赶快开刀呗，手术就切下来了。这是手术切除标本，中间是什么？能看出吗？
学生：只是变性坏死，没有癌细胞。
纪：那这怎么办？（图）中间都是什么？坏死，周围有条胶原，包膜的纤维胶原，外面是什么？淋巴细胞，再外面是肝脏。好，你看（图），坏死、胶原、淋巴细胞、肝脏，不同的带，有肿瘤吗？没有。所以影像学说它是转移癌，转移性的肿瘤，穿刺的细胞说是核异质，最后切下来是什么？坏死性病变，结果拿来会诊，如果找你会诊，你怎么给他发？
学生：看到什么发什么。
纪：OK，结果看到是坏死，我就给他说肝脏坏死结节，可以吗？不甘心啊，对不对？我就让他把肝脏取完材剩下的标本拿过来了，把这个组织全部包埋，包了20多个块，终于在其中一张，就一个块里，坏死里面，看到这么一个东西（图），这象什么？虫子。对了，在这个坏死里面看到一个虫子，是不是有意思了？你看，这个虫子死了，细胞都溶解了，旁边还有这些，这个叫什么？专门有个名称：夏柯雷登氏结晶。这个结晶代表着什么？表示过敏、变态反应、嗜酸性白细胞出现了。
出现一个虫子在肝脏里面，什么虫子呢？到书上去找。把肝脏里面可能有的所有虫子：钩虫、蛲虫、肺吸虫、蛔虫、丝虫、囊虫等所有虫子一个个对照，对来对去一个也对不上，怎么办？是不是有意思了？巴不得书上没有，书上要有还有什么意思啊。最后看到，书上讲到蛔虫的时候，是这么写的。对了，谁知道肠子里的蛔虫是怎么长起来的？这么大一个蛔虫，怎么一个生活史？
学生：吃下去一个虫卵，孵化出一个幼虫，然后钻进膈肌，到咽喉部再咽下去，然后再发育成成虫。
纪：对，这是蛔虫的生活史，吃的是菜没洗干净沾的一个虫卵，这虫卵到了胃，再到小肠，脱壳、孵化、成熟，温度370C，才能变成幼虫，幼虫在肠子里不能变成成虫，它必须要穿过肠壁，书上就这么写的，穿过肠壁、穿过隔肌、甚至要穿过肺，顺着支气管的分泌物，到喉部。这时候混入痰里，如果随着痰咳嗽咳出去了，这个幼虫就牺牲了，在泥土里它不能成为成虫。如果你把痰咽到食管，到胃，到小肠，这时候幼虫才能发育成成虫，整个生活史就是这样。好了，书上说穿过肠壁，穿过膈肌，那你想，穿过肠壁到了腹腔，穿过膈肌的时候，膈肌大部分都被什么占据？
学生：肝脏。
纪：对了，但查了多少本书，就没有说穿过肝脏，但我们可以推测：它不会每次穿过膈肌时，都选择没有肝脏的地方去钻吧？选的有那么准吗？对不对？那麽这个小幼虫，有的就会穿过肝脏。穿过肝脏的时候，象咱们看到的动物世界，狮子去吃鹿、吃羊，谁跑的快就跑了，跑的慢就牺牲了，那么刚才蛔虫的那个幼虫，会不会在穿过肝脏的时候就在哪儿牺牲了？牺牲的时候，蛔虫的幼虫大小就相当于刚才在肝脏中看到的虫子大小？所以这一例我们就推测是蛔虫的幼虫在肝脏穿过的时候，导致了肝脏的多个结节性的坏死病灶，听起来是不是有点天方夜谭了？希望它是这样。后来我们在工作当中，除了这一例，又发现了第二个肝脏的坏死性结节里也发现了这样的虫子，所以有两个例子了，如果再收集一个例子，三个例子，就可以写文章，认为是幼虫牺牲了，导致的这种肝脏的坏死性结节。一个例子不敢写，写了人家可能说这是个别，是偶然性，如果能有三个例子，就敢写了。好了，通过这个例子我们该明确，影像学为什么没法证实并搞清楚确切诊断。
我们病理的诊断需要一层一层的，像剥皮一样，最后要剥到它的核心点，才能搞清楚。这是整个过程，就给我们提示：（英）什么是经验？经验是给发生的错误的一个名称。经验都是从错误中来的，所以不要怕出错。
接下来看我们的诊断，不管是临床诊断，还是病理诊断，在英文里有句话：To make a diference。什么叫To make a diference？小陈，给我们翻译一下。
学生：不同之处。
纪：对，寻找不同点。所以我们每天在显微镜下也好，取材也好，看申请单子也好，看影像学也好，所有的工作在本质上汇聚到一点：找不同点。找到不同点，诊断就出来了。找不到不同点，找不到特征，那你就诊断不出来。所以我们每天干的活都是围绕着To make a diference展开的，下面我们看看是不是这样。
有这么一个标本在你面前（图），那么小陈回答一下：这是什么器官？能回答吗？
学生：肝脏。
纪：对，第一步小陈认出来了，是肝脏。我们没有告诉他是从病人什么部位取出来的吧？第二步你回答：这是炎症还是肿瘤？
学生：像是肿瘤。
纪：对，炎症不可能有这么多的块。第三步你说一下，是良性还是恶性？
学生：长这么多块，而且表面好象也有，可能是恶性。
纪：好，那么第四步：是原发还是转移？
学生：转移。
纪：大家看（图），对，转移性肿瘤。
第五个问题是：哪儿转移来的？
学生：未知的。
纪：对啊，这谁也看不出来。我们从这样一个标本，一个图，小陈可以回答前面四步，但第五个问题是回答不了的。到哪儿去解决第五个问题？
学生：CT，或者是……
纪：CT能回答是哪儿转移来的？
学生：CT可以找原发灶。
纪：CT也不可以哪儿都拍到，它可以是全身转移的啊。对不对？所以第五个问题到哪儿去解决？只能到显微镜下去了。这就回到了刚才我们提到的问题：医院里面有这么多诊断手段，要想最后搞清楚这个是什么，只有到显微镜下。
（图）这是目前世界上能找到的最古老的显微镜，制造于十六世纪，是博物馆的宝贝。有了显微镜，给我们带来的是什么？
大家看（图），这是个标尺，这个标尺的长度是10微米，所以并不是说病理医生多高明多聪明，而是病理医生有这么一个工具。这个工具给我们带来的是什么呢？为什么我们有了这个工具诊断就能达到over ninety nine percent呢？
这（图）是一个精子，从头到尾有多长？这（图）是一个淋巴细胞的示意图，它的直径是几个微米？6个。红细胞直径几个微米？5个微米。细菌直径几个微米？1个微米。比它小的叫什么？病毒。那么我们普通的光学显微镜，目镜是多少倍？
学生：10倍。
纪：我们的物镜最高有多少倍？油镜有多少倍？
学生：100倍。
纪：100×10是多少倍？
学生：1000倍。
纪：好了，假如我们看到一个淋巴细胞，它的直径是6个微米，如果放到油镜下放大1000倍，那实质上6个微米放大到多少了？
学生：6毫米。
纪：6毫米用眼睛看是不是能看得见了？我们的眼看到的最小的尺度是多大？应该是1个毫米，所以1个毫米以上我们的眼睛是能看得见的，所以为什么用显微镜不就知道了吗？那么用显微镜我们看到的是什么？
学生：微观世界。
纪：我们最拿手的是看到什么？细胞嘛。细胞最小也在5个微米以上，我们平时看到的肿瘤细胞都在10个微米以上，乘出来是1个厘米。如果不用油镜，用40倍，就4个毫米了，4个毫米用眼睛就能看得见，这是个很简单的道理。所以我们病理医生有了显微镜，能够看到细胞。临床医生取一块肉，做成切片，到显微镜下看一看。
往下这是以后的显微镜（图），越来越类似现在的显微镜。我们显微镜看到的是这种东西（图），小张，这是不是做裙子的花布？是不是可以做个裙子？做个衬衫（笑）？
显微镜看什么已经明白了吧？两大部分：低倍镜看结构，高倍镜看细胞形态。这个是个中倍镜，这个是什么结构（图）？我们用个什么词来形容它？乳头状结构，好了，我们再换高倍，看到的核都是什么样的核？毛玻璃样的核。毛玻璃核这个翻译实际是错的，因为它实质是空泡状核。那么乳头状结构毛玻璃核诊断什么？
学生：甲状腺乳头状癌。
纪：好，那我告诉你这个标本是甲状腺了吗？取材是你取了吗？
学生：都没有。
纪：那你为什么说是甲状腺乳头状癌？
学生：因为学的时候甲状腺乳头状癌的特点就是这。
纪：对。这就回到刚才那句话：To make a diference。你找到这个不同点，别的肿瘤没有这种乳头状结构毛玻璃核，只有甲状腺乳头状癌是，那这个诊断多简单，我们没有经验的学生刚学就会诊断，找到不同点了病理是不是容易的很？又回到刚才的问题，我们干的活就是寻找不同点。
通过这个例子我们可以明白为什么病理诊断准确率高了，所有的影像学诊断都是用眼睛看大体解剖水平的器官解剖的投影，这是它的理论基础。眼睛最小的分辨是多少？毫米以上，小于毫米的它看不到。而且还不是真正看到病变的真实情况，是解剖水平的投影，不是真正看到肝脏里一个块，是看到肝脏里一个影子。所以它的仪器再值钱，做一个PET花一万多钱，有什么用？能解决问题吗？而且必须是几个毫米以上才能看到，对不对？而我们的显微镜放大的是1000倍，几个微米的东西我们就能看得见，所以如果对方是个讲道理的人，你给他讲明白了，为什么病理诊断准确率高？不是清清楚楚了吗？
我们工作的重心——寻找不同点，在哪找？显微镜下啊。所以大家就要练好显微镜下的基本功，把这个训练好了，你才能找不同点。CT的不同点、大体的不同点，谁都会找，谁都能认得出来。CT发现一个囊性占位，手术切下一个囊，但这个囊到底是什么？要到显微镜下去找。
基本功的训练中，显微镜观察的原则有调节镜头、观察的顺序、怎么看申请单，然后显微镜观察到了你写报告的整个过程，还有些是人为假象，等等……
诊断时，你说这个病例我认不出来，出现困难的原因有哪些？我们把它罗列了一下，最常见的原因有这么多，其中特别常见的是：取材不足。一个穿刺标本你可以做不出诊断，因为就穿了那么少的组织，要想判断这是什么，准确性一定会打折扣对吧？可是一个切除标本，切下来的一个肾、一个肺叶、一个肝段、一个骨头，送到你这里了，你说你做不做诊断？当然你刚开始学做不出来，如果干了许久还做不出诊断，说明问题出在哪？取材没有把病变取到。一个切除下来的标本，诊断只有一个，你做不出诊断是没有找到不同点啊，那为什么找不到呢？一定是你取的不够，没有取到它的代表性的、有不同点的地方。取材这么重要，下次我们再找个机会讲取材，这是我们病理的入门。会取材了，后面的就是在显微镜下慢慢的积累了。
往下看（图），这个比较抽象，你在取材的时候，比如说切了一个乳腺，这个标本是不是三维的？那取了一个组织，做成个玻璃切片，在显微镜下是不是成了两维的呢？你看这张切片的时候，要在脑子里重建一个原来那个标本里病变的三维结构，这个要慢慢训练了。刚开始看到的可能都是平面的，比如我们昨天看到的梭形细胞“流水线”状排列方式，瘤子里面不是平面的一个流水线，它可以往上，可以往下，可以斜着，所以你看到这个平面的时候，要想到肿瘤病变在三维的时候可能是什么样子？这比较抽象，遇到了我们再训练。
这下我们可以看到：显微镜下的活，每天是如此如此枯燥。英文有句话说：There maybe no one lonelier than a surgical pathology working solo.（世界上没有另外一种职业像病理医生一样每天工作是如此孤单）。是不是孤单啊？咱们一起还凑合，如果一个人看片子，一个人一个屋子，一个镜子,一个桌子，是不是很孤单啊？从上班就看，到下班还是一个人，想说句话都没人，使劲自己给自己吼几句吧（笑）。那么这就是我们前几天提过的，要做好一个病理医生三要素中的第一点，座的住。如果座不住的人，他还能干病理吗？干不了，干脆改行(开个玩笑)。
在初步学习中我们已经看到：把切片往显微镜下一放，很快扫一下，看到什么，就要写报告，出诊断。在这个过程中实际上经历了眼睛看到图像再到脑子里去做分析、判断、发出报告这个过程。我们很少有人仔细分析过，但有人想过这事，叫哲学家。这属于哲学的认识事物的范畴，哲学家就是谈物质世界、精神世界，从物质到精神，再从精神到物质，现在中国的学校没有不学哲学的。我们看到一个东西，然后发出一个报告，就属于认识论的范畴。
那么我们到哲学认识论里，去看看一个病理医生有两种思维方法认识论里能找得到，一种叫启发分析法，一种叫整体识别法。至于启发分析法，这是几百年前的哲学家提出的一种认识方法。什么叫启发分析法呢？首先，你拿到一个申请单，申请单上写着：女，40岁，左乳腺上方包块一周，查体左乳外上方有一1×1cm的硬结，手术取出。看了单子我们把切片放在显微镜下，第一步我们需要看看这个切片上的是不是乳腺？如果是乳腺，我们是不是要考虑这个病变是局限还是弥漫？如果是局限，我们是不是要想这是不是肿瘤呢？如果是肿瘤，下一步就要问问有没有小叶？小叶是不是有基膜？有基膜是不是细胞有异形？有异形是不是要看看有没有分裂象？有分裂象要看看有没有浸润？如果上述问题是否定的，就走到另一条路上，如果是肯定的，最后我们做出的结论是小叶原位癌，这就叫启发分析法。是不是很复杂？
启发分析法不好理解？好，那我们就给它起个名字：牵牛鼻子法。谁放过牛呢？（众摇头），我6岁就放牛，6岁个子和桌子高矮差不多，南方是大水牛，水牛用蹄子踢一下就能把小孩踢死，用尾巴扫一下就能把人甩倒，为什么6岁的小孩就能牵着水牛让它乖乖的跟我走？因为牛鼻子上拴了个铁圈，铁圈上有条绳子，人把铁烧红了，在牛的鼻中隔上穿个洞，把铁圈穿进去，然后拴条绳子。你稍微动一下，牛鼻子是不是疼了？牛就跟着你走了，这就叫牵牛鼻子的方法。好，你们看咱们病理医生看片的过程，从申请单到最后诊断，是不是像牛被绳子牵着走啊？走一步看一步，再走一步再看下一步，一步一步这么走出来，这就叫启发分析法。我们每天就象牛被牵着鼻子走，最后做了一个诊断，这是一种认识的方法。
我们的工作是不是太枯燥了？那你可以把这个小叶原位癌（图）看成一片蔚蓝的湖面，湖中间散布着不同的小岛；再看这幅图，这个癌看起来像是里面有个小娃在和你对话呢？是不是不枯燥了？要学会在枯燥里寻找乐趣。
还有一种方法叫整体识别法，我们也来给它换个名称。有这样一句话 “Pathologists frequently like to play games with slides as‘pure unknows’”， 翻译成中文就是“病理医生喜欢玩一种游戏，这种游戏用玻璃切片来玩，游戏的名字叫‘一无所知’”，‘pure unknows’就是“纯粹无知”，不告诉你年龄、性别、病史、大体，什么都不说，你把玻璃切片放在显微镜下看，看到什么就是什么，这就是一无所知的猜谜游戏，认识论上叫“整体识别法”，所以我们平时看切片，做诊断，有这两种方法，是喜欢牵牛鼻子还是玩游戏，全看你了。
（图）这是个老外，当过国际病理协会的主席，当时他在香港，刚好我也在那，在一起呆了半年，开始不太熟悉，不敢和他开玩笑，人家是大专家，我是小医生，过不了几个月我们熟悉了，他叫Allan。我说：“Doctor Allan，你是大专家，你能教给我你的绝招吗？”他说：“好，我今天教给你几个绝招：第一步, 拿个切片对着太阳照一照；第二步，到显微镜下瞄一瞄；第三步，看临床送来的申请单。他说的三步法，跟我们刚才说的猜谜是不是一回事了？或者认识论上叫“整体识别法”，他说一个医生如果一辈子都用牵牛鼻子的方法，他的水平就永远没法提高。当然刚开始学习的学生还猜不出，只有经过训练可以发报告，在国外算是主治医师时，就要强迫自己从“启发分析法”过渡到“整体识别法”，你才能一步一步往前走，水平才会一步步提高。这就是咱们病理医生里面有的医生干了一辈子，名气很大，还是大专家、大教授，却经常出低级错误的原因，为什么呢？因为他从来不会用猜谜的方法，还是用启发分析法跟着临床跑。临床上说这是良性肿瘤，他就往良性肿瘤那儿去靠；临床上说是炎症，他也往炎症上想，这不就是被牵着牛鼻子走了吗？而我们强调的是，等你当上主治医师的时候，要强迫自己从“牵牛鼻子”过渡到“猜谜”，这个过程是痛苦的，但也是必须的。
这个人（图）就是现在的《阿克曼外科病理学》的作者，以前的阿克曼93年就去世了，现在是这个人接的班继续编这本书。我去拜访他，就是想知道为什么他一个人能编这本书。而其它的书都是一堆人编的，他一个人写那么厚的一本书需要具备什么条件呢？
学生：需要扎实的病理基础，广泛的阅历。
纪：对，这是其中一个条件，但只要下功夫谁都可以做到。他有什么与众不同的地方呢？我去以后，发现了两点，这是诀窍，以后我再告诉你们。（笑）
这就是图），Askin因为写了这篇文章，名声大振，大家都引用他的文献，因此他被美国第一名牌医院约翰?霍布金斯医院聘请为病理科主任，原来的一个年轻人，到了约翰?福布金斯医院，就大不一样了，整个一大片空地就是它的庄园，开车最少要几里路才能到他家的房子。
在组织结构上运用整体识别法你要有基础，具备什么基础你才能猜谜呢？首先你要知道组织结构有多少种？各种是什么样子？像昨天说的，什么是流水线？什么是鱼骨？什么是栅栏状？旋涡状？等等……这些都有各自的形态特点。第二步就是高倍镜看细胞，是单形性还是多形性？细胞有各种各样的，各种细胞都有各自特征，人们看到这种细胞就知道它代表什么，知道了你才能猜的出来。
接下来看这句话 “（图，英文）这个世界上没有任何教科书比我们几个人在显微镜下面对面的讨论我们所面临的问题更有效了”，所以我们要有个多头显微镜和一个屏幕一起来认，要认准这是什么？看到的是什么？组织结构是什么结构？细胞是什么细胞？然后才能往下走。我到外地去遇到很多单位，图像打出来，认都认错了，那你的诊断怎么能对呢？首先你要认准了。
（图：在不典型中找典型，在典型中找不典型）刚才已经说了，我们每天干的活就是在找不同点，如果你找到不同点了，比如刚才的乳头状结构毛玻璃核，这是个典型的。遇到一个典型的结构，你一看，噢，这个结构很典型，不同点找到了，那这个时候应该干什么？
学生：去寻找不典型。
纪：对了，这个时候应该去找不典型的，如果你今天去找不典型，明天去找不典型，总是喜欢找不典型，这样，一旦遇到一个不典型，就很容易在不典型中找到典型的了。是不是又是哲学的推理了？这句话就是我们工作的座右铭，是纪小龙总结出来的，以前书上没有。
为了找不同点，除了HE，还有什么方法？做PAS，做网织等等，这叫特殊染色，为什么要用这种方法？找不同点，对吗？（图）这是个肺泡，里面有渗出，我们做个PAS，可以看到这个渗出物里都是一个个小泡泡，中间有个小点点，看到这种PAS染色，它就是卡氏肺囊虫，诊断就出来了，这就叫：找不同点。
（图）这是什么？煤气炉子？电焊机（笑）？这就是最原始的电镜，电镜干什么用的？
学生：看超微结构。
纪：看超微结构干什么？找不同点啊，不还是这个目的吗？你看（图）这个病人的腿烂成这个样子了（双腿膝关节以下乌黑、溃烂），病史就两年。开始是小腿的一小块病灶，在北京这么多医院看了，不仅没看好，反而越来越糟糕，从一条腿变成两条腿。病人收进病房，医生打电话让我去看看，说这个病人诊断不清楚，转了好多家医院。我去一看，问“取活检了没有？”他说“没有”。你们看这医生糊里糊涂，不取活检，没有组织，你叫我来看什么？我们拿手的是什么？显微镜下见！以后从左侧足踝取下一块组织，你们看（图），这是表皮，这是真皮，表皮鳞状上皮还可以，真皮里面都是浸润，全是一致性的细胞，再看（图），这些细胞都是瓜子型的、三角形的核，这个核中间有个什么？核沟，胞浆中等透亮，这样的皮肤浸润，我们称它什么？有核沟的细胞，叫郎格罕细胞，郎格罕细胞增生症，对吧？也叫组织细胞增生症，那么我的报告就发了。临床收到我的报告给我打电话了，这是血液科主任，还很内行。他说：“纪小龙，你的报告发错了。”我说：“怎么发错了？”他说“组织细胞增生症分几型啊？”我说：“三型啊，嗜酸性肉芽肿、Hand-Schüller-Christian病及Letterer-Siwe病。”他说：“这病人是60多岁的老头，你说是组织细胞增生症，你把它分到哪一型？分到嗜酸性肉芽肿是良性，Hand-Schüller-Christian是中间型，Letterer-Siwe病是恶性，你这种诊断是恶性的只能把它放到Letterer-Siwe病，而书上写的Letterer-Siwe病发生在2岁以内的儿童。”病人是60多岁的老头，所以他说我诊断错了，你说呢？怎么回答他？
学生：这是一个不典型的病例。
纪：ok，我巴不得他是60多岁的老头呢，看书上都有的病有什么意思？我说：“那你不相信，我们电镜下看。”为什么？因为只有郎格罕细胞电镜下有Birbeck颗粒，也叫郎格罕颗粒，电镜下有没有郎格罕颗粒我们就知道了嘛。我就取块组织做了电镜，电镜下细胞很大，这（图）只是细胞的一部分，看到吗？这种小棒棒，有结构的特征性的小棒棒，这就是Birbeck颗粒，只有郎格罕细胞有这种颗粒，那这个诊断毫无疑问了。既然是郎格罕细胞，那就是组织细胞增生症。书上写的2岁内儿童，我们巴不得书上这么写，这是国内报导的第一例60多岁的老头患Letterer-Siwe病。这说明什么？电镜找不同点嘛。
现在用的最多的找不同点的方法是什么？免疫组化。在没有免疫组化以前，淋巴细胞全一个样，谁知道有T细胞、B细胞、NK细胞、T3、T4呢？而免疫组化的基本原理是什么？抗原和抗体的结合，这种结合是特异性结合，我们把免疫学上的抗原抗体结合应用到组织切片上。如果我有一个抗体，我们就能到组织里面去找什么？找抗原去。如果我们找到这种抗原，说明这个组织中有这种抗原，也就说明不同点找出来了。多简单。所以免疫组化这么简单的事情，我们为什么不用呢？
（图）这是80年代出的第一本免疫组化的书，（图）这是后来不断出的书。（图）这是纪小龙编的书，第一本中文免疫组化的书，但现在书老了，新的也已出来了。就是把这种抗原抗体结合的原理，用到我们的组织学上，找抗原就是找不同点，找到不同点诊断就清楚了，所以都是围绕着我们前面讲的第一句话展开的。
组织病理学上有这样一句话：病理学的古老分支。这句话对不对？你认为呢？
学生：这个不了解。
纪：这句话，错！我们病理学才有一百多年的历史，人类历史有文字记载的也有几千年了，那么一百多年前能说古老吗？应该是最年轻的学科，不能认为古老，古老这个词是错的。
我们再来看看每天的组织切片，它是用福尔马林固定，石蜡包埋的切片，然后HE染色，这三匹马拉着病理这辆车，跑了一百多年，还是这三匹马。一百多年前就是这样，所以可能有人认为一百多年不会变了，就是个古老的分支了。可是在这中间，有人嫌福尔马林有味，用很多的液体代替福尔马林固定，结果呢？都没有成功。还有人用各种方法去包埋，不用石蜡，也没有成功。还有人用各种染料去染切片，最后也没有成功，最后还是HE染色最理想，你说怎么解释呢？像天外来人告诉你的方法，所以没有人能够超越的了。
你看（图），这是芯片技术，在2000年，医学杂志上说芯片技术可以诊断淋巴瘤了，当时就有人跟我说：“纪小龙，你那个行当没有几天活头了。”什么意思？
学生：芯片技术要取代病理诊断。
纪：对，他们说：“你看芯片技术多简单，比你那个简单多了还准确，所以你赶快改行吧。”我说：“不可能。”怎么样？7年过去了，证明果然是芯片仍然取代不了我们的pathology的诊断，为什么咱们现在不说了，道理很简单。
还有computer用在我们病理上，你看这些彩图（图）和储存办法，是一定要用的，它不是像芯片取代我们病理，它是帮助我们pathology来干活的，所以要学会运用这些工具。小高，你们刚来科里时，曾问我接下来你们该怎么走，我是怎么和你说的记得吗？两件事。
小高：英语和电脑。
纪：当时我给小高说，你就告诉他们，没有别的，其它的都是次要的，对你们现在来说：两件大事，一个是English，学好英语；第二个是什么？computer。你得会电脑和这些基本的操作。
大家看看（图），咱们病理走过的路，古人会做解剖看看人的心在哪，就了不得了，那时候叫大体病理。1858年，Virchow写了一本书，叫《Cellular pathology》，以这本书为标界，我们病理进入了显微镜下的组织和细胞，这样细胞病理开始了。50年前，电镜、超微结构有了，75年后开始用免疫组化了，90年代开始用分子病理了，但还没有能够取代我们的常规，现在还在发展之中，那么将来病理会往哪走？这就提一下了。我们说肉眼没有放大，光镜放大多少倍，电镜放大多少倍，现在这AFM可以放大多少倍，现在还在继续发展，它的分辨率小于1个埃，如果小于一个埃，就可以看到分子和原子结构，怎么样？一步一步往前走了吧？
86年诺贝尔奖给了这两个人（图），当时听广播说诺贝尔奖发给了谁谁，因为他们发明了一种新的显微镜。作为病理医生一听这个新闻，你首先想到的是什么？
学生：显微镜用了一百多年了，现在说发明了显微镜得了诺贝尔奖，很想知道他发明的是什么显微镜。
纪：是啊，我也很好奇，显微镜无非就是看未知的物质世界嘛。因此，我就查了这个新闻背景。原来82年他们就写过文章登在杂志上。大家想，几千上万种杂志，登篇文章才有几个人看啊？84年欧洲开物理会时，他们在会上做学术报告，开会就是面对面了，他说：“我有个新的理论，做梦突然想起来了（笑），这个理论可以设计一个新的显微镜，这种显微镜可以看到分子和原子的结构。这个理论一报告引起人们的重视，报告完了，86年诺贝尔奖就奖给了他们两个人，88年这个显微镜才造出来。
这是什么（图），这就是86年诺贝尔奖公布的诺贝尔奖得主。86年那天晚上，诺贝尔奖刚公布，记者到处找这个诺贝尔奖得主在哪。到家里没人，实验室也没人，最后在足球场上找到了，他们在那儿踢足球，这位是学生；这位是老师。但主要工作是学生做的，所以诺贝尔奖学生的名字在前面，老师的名字在后面。
最初扫出来的图是这样的图（图），谁也看不清楚，象地形地貌的那种图一样，这是线条图（图），但是计算机处理图像的能力很快发展了。大家看，这是个什么的图（图）？这是我们消毒用的碘的分子结构图，一个球球代表一个碘原子，那么分子由多少个碘原子以什么样的形状，怎么结合的，这就是碘的分子结构图。好了，有了这个显微镜，我们可以把物质看到分子、原子的层面上去认识我们的物质世界了。这是刚开始做化学、物理的人得出的结论。
那么我们做生物的想看生物，看细胞，又出来这种显微镜。这是什么（图）？象什么？是不是天津大麻花？天津那个麻花是不是一个盒子里装两根（笑）？这是螺旋状的DNA链，1953年提出双股螺旋，但是没有人看到过，都是推导出来的。而有了这种显微镜，人类才第一次发现DNA链果然是螺旋状的。
这是什么（图）？地毯上放了一个绳子？这就是DNA链，DNA链就象一个绳子一样，可以被你看见了。我们看分子生物学基因片断，先要把DNA提取出来，然后剪切，剪切后看它分子量的大小，看它多大？跑的多快？在那个条带出现了？那说明这是什么片断，是这么检测出来的。它看到这个基因了吗？没有。而我们这个显微镜，DNA就是这么一个绳子，在我们面前了，所以，这个显微镜怎样？是不是吸引我们去了解了？
（图）这是搞生物的人做的组织细胞、通道、受体、蛋白质、细胞壁等等，这些已有人开始做了。
这个显微镜有什么优势？它的最大优点就是：可以把活的细胞成像。做完实验，这个细胞还是活的，大家可以想想，这对我们的研究有多大的帮助。
有了这种技术，我们叫纳米技术。纳米技术出来后，跟不同的学科结合，纳米物理、纳米化学等等，那么纳米和生物学结合就出来一个新的学科，叫NanoBiology，就是生物纳米，从生物学再往下走会走到哪里去？到human，也就是人体了，医学是生物学的一个分支，所以到98年NanoMedicine这个词也出来了，就是纳米医学。有个杂志上这么说：“（英文）纳米医学彻底消除20世纪所有的常见疾病。”所以纳米医学会怎样可以想象了，这是一个很乐观的预言。然后是NanoMedicine 的网站也出现了（图），现在已经用NanoMedicine的技术看过人体许多细胞。这是我做的病毒的核酸链（图），接下来是癌细胞的膜（图），都是鼓鼓包包，坑坑洼洼的。看（图）这个鼓起来的小包是干什么的？
学生：接受受体的吧？
纪：你应该说：You ask me , me ask who? 没人知道，对吧？以前都不认识嘛，有了这个显微镜，人们才能去看，才能逐渐认识，以前没见过，所以这些都是要推测，要摸索，要探求的内容。
这是什么（图）？是不是隔壁店里卖的蛋糕？很象吧？这就是红细胞。这就是咱们在显微镜下看到的，照的片子。你们看，红细胞再放大，是这种样子的（图），再放大，膜上全是小疙瘩。红细胞是干什么的？
学生：运输氧气。
纪：对，那氧分子和它是怎么结合的？结合在哪？CO2是怎么进去？怎么放出来的？谁知道？没人知道吧？所以红细胞就可以被你研究了。放大，再放大（图），是不是氧把红细胞上的眼儿堵住了，它就被带走了？要知道眼儿里面是什么？You ask me , me ask who? 不知道。
这是咱们找的一个正常的细胞（图），你们看，比较规整，一个个的小包包。再放大看，一个小包包里又有很多个小包包组成。再往下，这是癌细胞的膜（图），跟刚才比怎么样？一看就不一样。这就又回到我们开始，我们干的活就是：寻找不同点啊。如果我们拿来一个细胞看，正常的细胞和癌这么大区别，那要区分多简单啊！还要那么复杂的去做吗？所以大家想想小李（研究纳米的研究生）在那里鼓捣了半天是不是有意义了？
再看这个图，有个大洞，象一个天坑一样，那么深，为什么会有这么大一个洞？要它干什么呢？黑洞在吸收能量吗？不知道。
纪小龙原来在哪个医院？
学生：301。
纪：301离这里多远？
学生：一站地。
纪：为什么跑到这个医院（武警总医院）来了？不知道？我97年去美国，98年回来时，老板给301医院院长写了一封信，信的结尾是这么说的：“（英文）院长先生，如果你给纪教授提供一个原子力显微镜的话，那么你的医院，你的国家，甚至世界，都会从你的明智的举措里得到收益。”但是301医院院长不明智，没有这个眼力，他做不到，所以我几次找他都遭到拒绝。
在美国回来之前，我跑了十多家大的医学院和医院，去看各个医院是不是有这样的设备，结果是医院没有，美国的病理医生也没有，这样就好，巴不得它没有，有了就没意思了嘛，人家已经做了嘛。所以才赶快跑回来，结果301医院不买，怎么办？最后找到这家医院（武警总医院），问他（院长）买不买，他说：“只要你肯来，我就给你买。”所以就跑来了。然后03年过来，成立了“纳米医学研究所”。在美国有几十家纳米技术研究所( Institute of nanotechnology)，但还没有一家叫Institute of Nano Medicine，这样才来到这家小些的医院。
I can see only what is in the tissues you gave me（我只能看到你给我的组织里有什么），这是我们病理医生受到限制的地方，送到的标本里有我们才能看到，没有我们就看不到，所以我们受到标本的限制，我们不可能想取哪就取哪。我们拿手的是显微镜，我们能看到显微镜下的天地，我们的工作就是寻找不同点，大家明白了？
大致了解了我们要干的病理的轮廓、特点，知道我们的中心是每天要干什么，有些什么要领，都交代了。我们下一步该怎么做是不是明白了？好，就到这儿，今天的课结束了。