“雨人”：从基因到生活方式 □田地 江苏卫视近期推出的《最强大脑》节目中，被称为“中国雨人”的周玮获得了150分满分。他获得满分是因为其完成了三道十分复杂的计算题，有乘方计算，有16位数的开14次方，还有乘方和开方的复合运算。其中，16位数开14次方周玮仅用了1分钟便完成。 “雨人”这一称谓源自一部著名的美国电影《雨人》。剧中主人公、自闭症患者雷曼咬字不清，总是把自己叫成“瑞曼”，即英文“rainman”（雨人），此后，“雨人”就成为专有名词，特指那些具有某种特殊能力的“智障天才”。 “智障天才”经常被用来形容自闭症患者的智力状况，他们是一个特殊的人群，本版通过介绍近年来对自闭症的研究进展，希望有更多的人了解这一群体并给予他们更多的关心。 认识的演变 在不同的国家和地区，自闭症的发病率有很大的不同。随着人们对这一疾病认识的逐渐深化、诊断标准的日益详尽和宽松，自闭症的诊出率也日益增多，人们对这一病症也越来越重视。2007年12月联合国大会通过决议，将每年的4月2日定为“世界自闭症日”。 目前，自闭症发病率呈急剧上升趋势，全球每20分钟就有一个孩子被诊断为自闭症。目前，全世界自闭症患者已达6700万，中国的自闭症患儿已超过100万，而且患病率正在逐年上升，未被诊断发现和有自闭症倾向的孩子可能更多。 在20世纪40年代以前，人们并不知道何谓自闭症。直到1943年，美国心理学家康纳才诊断了第一个名叫唐纳德的自闭症患者，自闭症这一名称也是由康纳首先命名，后来得到学界认可。后来，人们知道，自闭症是一种发病于3岁以前，以社会交往障碍、沟通障碍和局限性、刻板性、重复性行为为主要特征的精神疾病。男孩患此病的比率是女孩的4倍。 不过，对于自闭症的认识是逐渐积累和走向深入的，这表现在对自闭症的分类和流行病学的调查（主要是患病率）之上。 自闭症的发病率是随时间的推进而增加的。在1998年以前，世界各地曾经对自闭症做过多次流行病学调查，发现典型的自闭症患病率为0.7/10000~15.5/10000，中位数为4.8/10000。平均起来，每2000个新生儿中就有1名自闭症患者，而泛自闭症的发病率更要高于典型的自闭症发病率。当然，诊断的标准是《国际疾病分类手册-第九版（ICD-9）》和《国际疾病分类手册-第十版（ICD-10）》。 在不同的国家和地区，自闭症的发病率还有很大不同。例如，日本于1996年做过一个大规模的自闭症流行病调查，包括典型自闭症和泛自闭症，结果发现该国的自闭症患病率为21/10000，而这些自闭症患者中50%具有85以上的智商。显然，他们属于高功能型自闭症患者，与典型的自闭症患者有一定区别。 2001年，冰岛也对两个人群组进行了自闭症的流行病调查，第一组是1974年~1983年出生的人，第二组是1984年~1993年出生的人，两组都调查的是典型自闭症。结果表明，第一组的患病率为3.8/10000，第二组则为8.6/10000。 2002年，美国的丽萨等人对加利福尼亚州1987年~1994年自闭症人群和弱智人群的资料进行统计分析，发现在这一时期泛自闭症的患病率从5.8/10000增加到14.9/10000。 中国对自闭症的诊断和认识始于1982年，当时南京医科大学陶国泰教授诊断并报告了4例自闭症案例，此后，中国各大中城市陆续诊断和发现了一批自闭症患儿，但是，对于中国的自闭症患儿比例有多少一直不太清楚。直到2005年以后，才有一些城市的自闭症流行病调查结果。2001年由世界卫生组织（WHO）儿童基金会提供了自闭症项目研究基金，由中国残联、卫生部和公安部牵头，于2000年12月~2001年7月在全国12个省、市，首次对儿童自闭症进行流行病学抽样调查，包括天津、江苏、贵阳市、广州市等地。 几年后，各地的调查结果陆续公布，结果并不一致。其中，江苏抽样调查了7300多名儿童，结果显示，泛自闭症发病率为12.25/10000，男孩为24.94/10000，女孩为10.49/10000，男女之比大于2∶1，城市患病率为17.89/10000，农村为5.83/10000。 天津抽样调查了5000名儿童，结果显示，泛自闭症患病率为10/10000，男女发病率差异显著，男女患病率约为2.6∶1~5.7∶1。而且，自闭症患儿平均分布于高、中、低各个社会阶层。上述调查均采用中国和国际的精神病诊断标准，即《中国精神疾病分类方案与诊断标准》（CCMD-2-R）、儿童期孤独症评定量表(Car氏量表)和儿童心理教育评定量表(PEP量表)。 到2011年，自闭症的发病率又发生了变化。2011年中山大学与中国内陆首家公立治疗自闭症的学校——广州儿童孤独症康复研究中心合作开展流行病学调查，发现广州市泛自闭症患病率为75/10000，即广州市常住人口中有约7万多自闭症患者。以此推算，广东全省约有20万名1~15岁自闭症患者。而美国疾病控制与预防中心（CDC）发布的最新数据表明，美国每88个儿童中估计有一个自闭症患者。 自闭症日益增多的原因除了人们对这一疾病的认识逐渐深化外，还与诊断标准的日益详尽和宽松有关。例如，上述冰岛两个年龄段组的自闭症发病率有显著的不同是因为使用了《国际疾病分类手册-第九版（ICD-9）》和《国际疾病分类手册-第十版（ICD-10）》，后一个标准比前一个标准更为宽松。 今天，由于人们对自闭症的认识越来越深也越来越重视，2007年12月联合国大会通过决议，将每年的4月2日定为“世界自闭症日”。 基因层面的原因 多年来研究人员一直在苦苦探索自闭症病因。尽管自闭症的原因是多种多样的，而且非常复杂，但是现有的研究表明，自闭症的大部分原因在于遗传，也就是说，病根主要在基因上面。 过去，研究人员已经在自闭症患者的2、5、7、11及17号染色体上面发现了一些可疑的致病位点。同时，一些研究发现，自闭症儿的双胞胎同胞有60%~90%的患病几率。此外，在基因遗传这一因素中，患有泛自闭症障碍（ASD）儿童的兄弟姐妹约有10%的患病几率。 2012年4月初发表在英国《自然》杂志上的三个研究小组所作的研究，进一步证明了基因突变与自闭症的关系。这三个研究小组分别由美国哈佛及麻省理工学院博德研究所的马克·达理、耶鲁大学的马修·史德特和华盛顿大学的伊万·艾克勒领导，他们确认了数百个新的可能最终导致发展成自闭症的可疑基因。这些基因突变或许会导致发展成自闭症的风险增加5~20倍。 研究人员利用一项最新的基因组学技术——外显子组测序技术，对自闭症患者及其家属基因组中编码蛋白质的DNA序列进行分析，结果找到了一些与自闭症相关的新基因，其中三个基因特别重要，分别为CHD8、SNC2A和KATNAL2。这些研究结果同时证实，增加自闭症患病风险的不是突变基因的规模，而是突变基因的位置。 这三个研究小组发现，大约600个家庭父母正常，但是他们却有1名患自闭症的孩子。于是，他们对这600个家庭开展了大规模外显子组基因测序，结果在自闭症患者中鉴别出了数百个编码序列突变，其中，CHD8、SNC2A和KATNAL2三个基因在多个患者体内存在突变。这也意味着属于外显子组的这三个基因是自闭症的关键基因。 史德特认为，尽管与自闭症相关的基因有很多，而且估计可能有500种基因，甚至多达1000种基因，但是，研究人员并不期待找到所有基因。因为遗传学的真正价值在于它给予人们关于生物学的想法。即便只找到10%的基因，也足以了解这一疾病，并据此开发出治疗方法。当然，史德特也希望对更多的家庭开展测序，以确认与自闭症有密切关系的少数关键基因。 与此同时，另外一些研究人员也在自闭症的基因研究上有了重大发现。2009年的一项全基因组关联研究（GWAS）曾提示，5号染色体的5p14.1区域与泛自闭症障碍相关，但没有更多的证据进行确认。现在，美国洛杉矶南加利福尼亚州大学的丹尼尔·坎贝尔研究小组对5号染色体的这一区域进行研究时，发现了一个非编码的核糖核酸（RNA）基因。这个在5号染色体上生成的RNA是一个不同寻常的RNA，实际上是由膜突蛋白假基因的反义链编码而成。 坎贝尔研究小组进一步证实，这一反义RNA结合到了X染色体的真膜突蛋白基因转录物上，以调控其在细胞内的蛋白质水平。坎贝尔认为，首先存在一个假基因，然后假基因的反义链转录生成了这一RNA，后者随后结合到另一条染色体上的某个蛋白编码基因的RNA上。这一结果是坎贝尔研究小组进行了5次重复研究才得出的，也让他们感到很奇怪。 同时，坎贝尔等人也指出，过去研究人员在自闭症患者的尸体大脑中发现了高度表达的这种反义RNA。但是，大脑中膜突蛋白的总体蛋白水平并未发现改变，这有可能是在发育的某个关键时间点，反义RNA引起了膜突蛋白的错误调控。 坎贝尔研究小组的发现实际上证明，一种非编码RNA与自闭症关联但不编码任何基因，这是一种遗传因素，有着惊人复杂的基因调控功能。 所有这些基因发现稍稍掀开了掩盖在自闭症遗传因素上的厚重面纱，为认识自闭症打下了基础。 生活方式的原因 自闭症的形成当然不只是基因的问题，也有生活方式的原因。但是，这种生活方式的原因主要是母亲和父亲的生活方式，包括在孕育孩子之前和之时的生活方式。例如，新的研究发现，如果怀孕时母亲肥胖就极有可能造成孩子出生后患自闭症。 2012年4月9日发表在美国《儿科学》上的一项研究结果指出，如果女性在怀孕时期肥胖，她们生出自闭症孩子的风险要比孕期体重正常的妇女高出67%，同时，她们的孩子还面临着双倍发育迟缓的风险。这项研究的参与者之一、美国加利福尼亚大学戴维斯分校的研究员保拉·克拉科维雅克认为，美国有超过1/3的育龄妇女深受肥胖困扰，而且近1/10的女性在怀孕期间患有妊娠期糖尿病或Ⅱ型糖尿病，这就为后代自闭症的产生创造了条件。 克拉科维雅克的研究小组所进行的研究称为儿童自闭症遗传学及环境风险研究（CHARGE）计划，参与者有1004组母亲/儿童，他们是在2003年1月~2010年6月期间参与此项研究。他们中的大部分居住在北加州，其中一小部分住在洛杉矶。这些儿童的年龄为24~60个月，都出生在加州，他们至少与一位说英语或者西班牙语的亲生父母居住在一起。结果发现，有517名孩子患自闭症，172名孩子患有其他发育障碍，剩下的315人是发育正常的孩子。 一般情况，美国每88个孕妇就会生出1个自闭症患儿，概率为1/88，而孕期肥胖的妇女生出自闭症孩子的比率则提高到1/53。换句话说，患有肥胖症的母亲生下自闭症孩子的几率是那些没有糖尿病或高血压的正常体重的母亲的2/3倍，而且她们的孩子患有其他发育障碍疾病的可能性是正常孩子的2倍多。 肥胖容易导致人患糖尿病和心血管病，如高血压。这项研究发现，肥胖并患有糖尿病的母亲生出的孩子除了更易患自闭症外，还表现出智商和社会适应方面的更多问题，如在语言的理解和创造以及适应性交流上都有更大的缺陷。母亲肥胖也与孩子的神经发育性疾病相关。由于肥胖而患有某种新陈代谢紊乱的母亲即便生出的孩子没有患自闭症，这些孩子在解决问题、语言理解和创造、运动技能及社交能力上也会表现出轻微的缺陷。因此，这是一个严峻的问题，同时也促使人们更加严肃地对待减肥。 女性肥胖的标准是，体重超过正常体重16公斤以上。美国育龄妇女中超过60%体重超标，34%患有肥胖症，16%患有新陈代谢综合征。此外，美国育龄妇女中近9%是糖尿病患者，而且美国女性超过1%的人在怀孕时伴随慢性高血压综合征。在进行此项研究的加利福尼亚州，1.3%的妇女患有Ⅱ型糖尿病，7.4%患有妊娠糖尿病。而肥胖、糖尿病、新陈代谢综合征和高血压综合征等与自闭症的关系就成为一个重点研究课题。 儿童自闭症遗传学及环境风险研究计划还得出更为具体的一些结果。如果母亲怀孕时患有Ⅱ型糖尿病或妊娠糖尿病，其孩子患自闭症的比例为9.3%，患有发育障碍的比例是11.6%，而没有这两种代谢疾病的母亲所生育的孩子患发育障碍的比例只是6.4%。 患自闭症或其他发育障碍的孩子的母亲，有超过20%的人患有肥胖症，而正常发育的孩子的母亲中只有14%患有肥胖症。另外，患自闭症的孩子的母亲约29%患有一种新陈代谢疾病；而患有其他发育障碍的儿童的母亲近35%患有多种新陈代谢疾病。但是，正常孩子的母亲只有19%患有一种新陈代谢疾病。 另外，研究人员还对参与研究的儿童的认知能力进行了分析，尽管自闭症的发生有多种原因，但是在患有自闭症的孩子中，母亲为糖尿病患者的自闭症孩子在表达性和接受性语言测试以及日常生活的交流技能测试中，都比母亲为非糖尿病患者的自闭症孩子表现要糟。而且，母亲患有任何新陈代谢疾病都会影响到正常的非自闭症孩子，患有任何新陈代谢疾病的母亲所生育的正常孩子在所有这些测试中也是分数较低。这项研究还观察了高血压与自闭症和其他发育障碍之间的联系，结果发现，母亲高血压与孩子患自闭症的关系不大。 尽管过去的研究发现，孕妇肥胖与流产、死胎和出生缺陷有关联，但是随着自闭症患儿的增多，女性的肥胖率也在增加，尤其是孕妇，这就让专业人员不得不怀疑肥胖可能与自闭症有关，因此促成了一系列研究，从而找到了部分证据，也即可以认定母亲肥胖是孩子患自闭症的诱因之一。 虽然儿童自闭症遗传学及环境风险研究计划得出了肥胖症和患有糖尿病的母亲产下自闭症孩子的比例比健康母亲所生孩子患自闭症的比例要高，但这个结果还需要更多的研究才能确认，因为，母亲肥胖与孩子患自闭症存在关联的机理还不清楚。研究人员推测，母亲肥胖与孩子自闭症有关的原因在于，母体的葡萄糖水平异常，从而影响到胎儿的发育，尤其是影响到大脑的发育。 母亲肥胖并患有糖尿病，会在妊娠期让母体葡萄糖水平较高，胎儿是靠母亲血液吸收营养并成长的，这也必然导致胎儿过久地暴露于母体的高葡萄糖水平中，后者会提高胎儿的胰岛素生成，进一步导致胎儿长期暴露在高水平的胰岛素中。由于胰岛素生成的增加需要使用更多的氧气，因而可能导致胎儿氧气供给缺乏，而氧气缺乏会导致胎儿大脑发育的异常。另外，糖尿病还可能导致胎儿缺铁，这也可能给胎儿的大脑发育带来负面影响。 另外，母亲肥胖还导致母体的代谢紊乱，由此引发炎症。而母体炎症也可能对胎儿的发育产生负面影响。母体炎症会产生一些炎症相关物质，例如涉及某些由免疫系统细胞产生的蛋白质，后者能够穿过胎盘屏障从母体进入胎儿，扰乱胎儿大脑发育。 所有这些都可能是母亲肥胖和患糖尿病等诱发孩子在出生后患自闭症和发育障碍的原因。当然，这项研究也排除了种族、文化或健康保险差异等可能造成的不同，因而证明母亲怀孕时肥胖确实与孩子患自闭症有关。但是，女性在孕期的用药是否也是造成孩子患自闭症的原因之一，则没有得到验证。 今天，从遗传到生活方式导致自闭症原因的探索能为今后防治自闭症提供一些线索，但是现在自闭症的治愈率比较低。不过，这也并不意味着孩子一旦患上自闭症，就无法治愈。过去对自闭症的治疗发现，如果该病发现得早，再经过一些干预训练，完全有可能让孩子达到或接近正常儿童的心智水平。因此，作为父母，可以从下面一些方面来预防和对待自闭症。 首先是需要减肥，因为母亲肥胖不仅与自闭症有关，还与其他生育风险和儿童疾病有关，如孩子发育迟缓，以及出现死胎和出生缺陷等。 另一方面，如果发现孩子有异常，应尽快去专业医院确诊，并且配合医生治疗，帮助孩子进行多方面的干预治疗，如减轻孩子的恐惧感，进行语言交流能力和沟通能力的训练等。对于自闭症孩子，家长应当了解一个基本知识，这个世界对于自闭症孩子是恐怖的，孩子担心受到侵害。由于害怕，自闭症孩子甚至不愿意进食，只能吃几样简单的东西。因此，陪伴孩子，减轻和打消他们的恐惧感，给予他们丰富的食物和足够的营养，是干预治疗的基础。 如果能配合专业治疗，相当一部分的自闭症孩子也会成为正常人。例如，澳大利亚就有一名著名的自闭症患者唐娜·威廉姆斯，经过家长的悉心照料和陪伴，医生的康复治疗，她最后终于摆脱了自闭和孤独，成长为一名正常人，并且写出了她的自传《另外的记忆》（Nobody Nowhere）。在书中，她描述了自闭症儿童眼中的世界。这本书也为防治自闭症提供了许多有益的信息。 自闭症的分类 自闭症分为典型的自闭症(AD，Autistic Disorder)和一般意义上的自闭系列症，即泛自闭症（ASD，Autistic Spectrum Disorders）。典型的自闭症是指在人际关系、语言交流及行为兴趣方面的全面障碍，是自闭系列症中最严重的一种。泛自闭症除了包括典型意义上的自闭症外，还包括非典型意义上类似自闭症的疾病。这些患者在行为和智力等某些方面存在障碍，但在其他方面却表现较为正常。因此，泛自闭症也即较为轻度的自闭症。 泛自闭症包括，阿斯伯格综合征、脆性X综合征、弥漫性发育迟滞、雷特综合征、童年崩解症、注意缺陷障碍和注意缺陷多动障碍等等。其中，阿斯伯格综合征也称为高功能型自闭症。患有这一疾病的孩子具有记忆力和数字方面的特殊才能。但是，并非所有的高功能型自闭症患儿都有特殊才能，而且，在自闭症孩子中，具有特殊才能的人也只是少数。 | 
