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1. 组合抗丙肝疗法
Gilead Sciences的sofosbuvir在2013年底上市，标志着纯口服anti-HCV成为现实，剩下就看能否实现预期的超级重磅销售额。然而sofosbuvir只对GT2、GT3两个亚型纯口服，对于GT1、GT4亚型仍然需要与干扰素联用。按以往anti-HIV药物的经验，多个药物组合往往优于单个药物，组合anti-HCV会如何呢？现在Gilead有sofosbuvir+ledipasvir（III期）、sofosbuvir+GS-5816（II期）两个固定剂量组合，都是NS5B抑制剂+NS5A抑制剂的方案。而Bristol-Myers Squibb/Johnson & Johnson则有simeprevir+daclatasvir二联，Bristol-Myers Squibb/Merck也有MK-5172+daclatasvir二联，都采用NS3/4A抑制剂+NS5A抑制剂方案。对Gilead威胁最大的可能是AbbVie的ABT-450/r + ABT-267 + ABT-333三联（III期），ABT-450/r是NS3/4A抑制剂（r为低剂量ritonavir，改善ABT-450的PK），ABT-267 是核苷类NS5B抑制剂，ABT-333是非核苷类NS5B抑制剂，该药对GT1型也能纯口服，而且SVR12达到惊人的96%。
2. 癌症免疫疗法
癌症免疫疗法经FierceBiotech2013年十大抗癌药评选、ASCO2013年会、Science杂志2013年度科学进展评选几轮炒作后，注定成为2014-2015年的医药头条。Bristol-Myers Squib放弃糖尿病业务专攻癌症免疫疗法nivolumab，有已上市的ipilimumab做后盾，已经立于不败之地。Merck在2013年完成MK-3475的I期临床试验，并且在FDA拿到突破性药物资格，这会儿竟然率先宣称在2014年递交上市申请，显然是要在II期凭借应答率数据走加速批准程序，该药能在2015年上市吗？Merck过去一直专注于小分子，单抗的研发能力其实并不强，在MK-3475上展现出的临床推进能力让人刮目相看。自Roger Perlmutter任研发总裁后，Merck不断裁撤化学家，招募生物学家，按Roger Perlmutter的说法“we need great biologists to identify where to focus”，MK-3475显然是Merck转型的关键。Genentech的anti-PDL1单抗MPDL320A进度稍慢，药理上是否优于anti-PD1单抗还有待临床检验，AstraZeneca的AMP-514是个打酱油的，暂时不去管它。另外我还看好Immunocore的TCR疗法以及Novartis的CAR疗法，Immunocore已与Genentech、GlaxoSmithKline、AstraZeneca结盟，但这些研究还处于前期，真正炒起来估计得到2015年。
3. 新型降脂药
随着他汀类降脂药专利到期，心血管药物市场规模大幅下滑，从2011年的372.71亿美元降为2012年的286.44亿美元，而多个降脂新药如Tredaptive、dalcetrapib在III期临床失败也让人心有余悸。现在好的降脂靶点已经很少了，目前的目光聚焦在anti-PCSK9单抗，Sanofi的REGN727、Amgen的AMG-145、Pfizer的RN-316都进入III期临床，试验规模都在20000例以上，虽然这三个药不指望在2014年完成III期，但阶段性临床数据还是值得期待的，只要不失败就有希望开辟立普妥之后的降脂新时代。
4. 糖尿病药物研发的谢幕篇
随着Bristol-Myers Squib放弃糖尿病业务，GPR40激动剂fasiglifam失败，第二个SGLT2抑制剂dapagliflozin上市，2000年以来的糖尿病新药研发算是告一段落了，一方面好的新靶点比较少，更重要的新药拥挤，市场潜力有限，付出与收益已经不成比例。在谢幕阶段，值得期待的就是一周用药一次的DPP-4抑制剂和GLP-1类似物，如omarigliptin、trelagliptin、albiglutide、dulaglutide等，都有进入后期开发了。MannKind的吸入型胰岛素Afrezza也在FDA的审批日程中，市场推广是否会步Pfizer的后尘还很难说，个人以为糖尿病市场不会有太大的反应。另外值得注意的是GLP-1类似物的减肥效果，Novo Nordisk的利拉鲁肽有8%左右的减肥效果，向减肥转型也是糖尿病药物研发的一个方向。
5. 新型抗癌药
新型抗癌药主要是靶向药物，既然是靶向，就注定不是广谱，因此靶点会非常分散，药物数量会非常大，单个药物的市场规模则不会太大，总体来说靶向抗癌药会将整个肿瘤的总生存期延长一年左右。现在的焦点是，某个具体的癌症对应哪些驱动基因？怎么检测、分型？开发什么样的靶向药物？耐药后用什么替代？国内靶向药物研发集中在少数几个适应症、少数几个靶点，重复创新严重，宁人担忧。全球在研抗癌药数量非常大，在FDA2014审批日程中的有ibrutinib（BTK抑制剂，新增CLL适应症）、idelalisib（PI3K抑制剂）、ramucirumab（anti-VEGFR单抗），而在FDA拿到突破性药物资格的则有LDK378（ALK抑制剂）、palbociclib（CDK4/6抑制剂）、daratumumab（anti-CD38单抗）、entinostat（HDAC1/3抑制剂）、ofatumumab（anti-CD20单抗）、volasertib（PLK抑制剂）、alectinib（ALK抑制剂）、dabrafenib（BRAF抑制剂，新增非小细胞肺癌适应症）。国内恒瑞的阿帕替尼应该在2014年获批，但从公布的临床数据上看，疗效与礼来的ramucirumab相似，但副作用却大得多，恒瑞与礼来真是死对头。
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