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硝酸酯类药物是目前应用广泛的治疗冠心病的药物之一，目前临床常用的硝酸酯类药物主要有3种，短效的硝酸甘油、长效的硝酸异山梨酯（亦称二硝酸异山梨酯）以及5-单硝酸异山梨酯。它们的基本作用是扩张血管平滑肌，从而达到改善心肌供血的作用。本文简要介绍硝酸酯类药在心血管疾病中的规范应用 1 硝酸酯药物的作用机理 硝酸酯在血管平滑肌与细胞内的巯基结合,产生一氧化氮,形成硝基硫醇激活鸟苷酸环化酶,使鸟苷酸生成增加,促使平滑肌钙离子内流减少,血管平滑肌松弛使血管扩张。另外,硝酸甘油在体内有抑制血小板活化作用,机制为在代谢过程中产生一氧化氮通过与血小板膜上特异硝酸酯受体巯基结合,激活鸟苷酸环化酶,使磷酸鸟苷转化为环磷酸鸟苷,使血小板内游离钙减少从而抑制血小板功能。硝酸酯类药物释放的一氧化氮，经抑制肿瘤坏死因子和白介素一1介导的粘附分子，减少单核和中性粒细胞跨内皮细胞进入内膜，起到阻断动脉粥样硬化的作用。 硝酸酯药物的血管扩张作用呈剂量依赖性。小剂量时，主要扩张大的容量静脉，降低心脏前负荷，使得回心血量下降，降低左室舒张末压。中等剂量时，选择性扩张大、中动脉（如心外膜大的冠脉），有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧，扩张侧支血管并预防或逆转冠脉痉挛。大剂量时，扩张阻力小动脉，使血压下降，降低心脏后负荷，使心肌需氧量进一步下降，有利于控制血压急性升高，并降低肺毛压，治疗肺水肿。 2 药代动力学（详见表1） 表一硝酸酯药物的药代动力学特点
值得注意的是，5-单硝酸异山梨酯的口服制剂无肝脏的首过效应，而其静脉制剂起效及达峰时间均明显延迟于同等剂量的口服制剂。药代动力学研究发现，只有当5－单硝酸异山梨酯的静脉剂量达到20mg/h(滴注1小时)时，才和一次口服20mg后的血药浓度曲线相吻合。但在这时候，无论是从用药的安全性，还是从药物经济学的角度，都应该用口服制剂来替代静脉制剂。因此应摒弃 5-单硝酸异山梨酯静脉剂型。 3 硝酸酯在冠心病中的应用 1） 急性冠脉综合征 无论是ST段抬高急性心肌梗死，还是非ST段抬高的急性冠脉综合征，指南均建议给予口服或静脉硝酸酯类处理急性心肌缺血（I类适应症）。若患者存在持续缺血，推荐使用静脉制剂，硝酸甘油起始剂量5～10ug/min，每3-5分钟以5～10ug/min递增剂量。最高可达200ug/min。剂量调整主要依据缺血症状和体征的改善以及是否达到血压效应。若缺血症状或体征无减轻，逐渐递增剂量至出现血压效应，既往血压正常者收缩压不应降至110 mmHg以下，高血压患者，平均动脉压的下降幅度不应超过25％。在静脉点滴的过程中，应避免仅以很小剂量维持、不监测血压心率、无明确效果评定的使用方式。连续静脉滴注24小时可产生耐药，因此缺血症状一旦缓解，应尽快逐渐减量，改为口服药物维持。 2） 慢性稳定性心绞痛 此类患者抗心绞痛治疗常采用联合用药。β受体阻滞剂与硝酸酯联合可相互取长补短。硝酸酯降低血压和心脏后负荷后，可反射性增加交感活性，使心肌收缩力增强、心率增快，削弱其降低心肌耗氧量的作用，而β受体阻滞剂可抵消这一不良反应；β受体阻滞剂通过抑制心肌收缩力、减慢心室率等，可显著降低心肌做功和耗氧量，但心率减慢，伴随舒张期延长，回心血量增加，使左心室舒张末期容积和室壁张力增加，部分抵消了其降低心肌氧耗的作用，硝酸酯扩张静脉血管，使回心血量减少，可克服β受体阻滞剂的这一不利因素。表2 为抗心肌缺血治疗的常用硝酸酯类药物及剂量。 表2 抗心肌缺血治疗的常用硝酸酯药物及剂量
4 硝酸酯在心力衰竭中的应用 欧洲急性心力衰竭指南提出，硝酸酯类逐渐滴定至血流动力学可耐受的最大剂量合并小剂量利尿剂治疗优于单纯大剂量的利尿剂（I类适应症，证据级别 B），而且在急性冠脉综合征所致急性左心衰时硝酸酯类优于硝普纳（后者由于存在冠脉窃血）。在急性心力衰竭时，硝酸酯类主要通过降低外周血管阻力、降低左室压力、增加心输出量、降低肺毛细血管楔压而发挥作用。通常硝酸甘油自10～20ug/min起始，最高可增至200ug/min。硝酸异山梨酯自1mg/h起始，最高可致8-10mg/h。用药时监测患者的血压和心率。 5. 硝酸酯在高血压危象中的应用 静脉滴注硝酸甘油是指南推荐的为数不多的治疗高血压危象的静脉制剂之一，从5ug/min起始，用药过程中持续严密监测血压，避免使血压急剧过度下降，逐渐递增剂量，上限一般为100ug/min。 5 硝酸酯耐药 是指连续用药48~ 72h后, 其抗心肌缺血及扩血管效应的降低或消失。在硝酸酯类耐药现象中有假性和真性耐药。假性耐药是指因血管外因素所致, 发生在硝酸甘油治疗早期( 24~ 48h), 即一开始大剂量的硝酸酯类就无血流动力学效应, 常见于伴有右房高压或周围水肿的慢性心力衰竭患者。如果开始使用静脉硝酸甘油无反应, 即为假性耐药,可用利尿剂来克服假性耐药现象。真性耐药是血管自身因素所致，其发生、消失均迅速, 可能与血管平滑肌细胞对一氧化氮的作用减弱或消失、血管平滑肌产生巯基受限或耗竭等因素有关。任何硝酸酯类制剂不正确使用均有可能产生耐药，如连续24小时静脉滴注硝酸甘油，口服、静脉、透皮贴联合使用等。 合理用药是防止硝酸酯耐药性最主要的临床理念，即通过提供硝酸酯空白间期而不是长期连续用药来实现，一般需提供8~12 小时的低硝酸酯或无硝酸酯间期，期间可用β阻滞剂或钙拮抗剂预防心肌缺血发作。 总之，硝酸酯是临床上应用多年的药物，但在使用中仍存在很多不正确、不规范之处，临床医生应当充分了解药物的适应症、用药方法、剂型选择、耐药的预防等知识，从而能够合理规范的用药。 |
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