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不久前诺贝尔生理和医学奖获得者屠呦呦又被授予“共和国勋章”，屠呦呦因所带领的团队发现抗疟良药青蒿素而荣获诺贝尔生理和医学奖。 谈到“诺奖”，我们都知道创立者是瑞典化学家阿尔弗雷德·伯纳德·诺贝尔，他因生产硝酸酯炸药而成为大富翁。医药史上有时候药物的发现就是这么不可思议，青蒿素因屠呦呦所领导的团队实现了从路边野草到抗疟良药的化蛹成蝶，在全世界挽救了数百万疟疾感染者的生命，而为诺贝尔带来巨额财富的硝酸酯同样也在科学家的手中从实现了华丽变身，从“致命炸药”到“护心良药”，在心血管疾病治疗上发挥了的重大作用，救治了无数的冠心病患者。 硝酸酯类药物作为心血管疾病治疗中最古老、应用最广泛的药物之一。那么它有哪些种类，各种药物之间有何区别？临床该如何规范使用？又有哪些注意事项呢？笔者参考文献做一总结，以飨读者。  硝酸酯与诺贝尔 硝酸酯类药物的鼻祖是硝酸甘油，是制造炸药的主要成分。 公元1847年，意大利化学家苏布雷罗在实验中发现了治疗心绞痛的特效药物硝酸甘油，但其作用机制人们并不清楚，因而当时并未引起医学界的广泛关注； 反倒是这种非常不稳定，很容易发生爆炸的物质被瑞典化学家诺贝尔看上了，诺贝尔经过不懈的努力，在硝酸甘油的基础上，发明了安全炸药，依靠生产炸药，诺贝尔获得了巨额的财富。其在1895年去世后立下遗嘱，用他的巨额遗产建立了诺贝尔基金，用其每年的利息奖励世界上为和平、物理学、化学、医药、文学做出贡献的人，就这样，代表科学界最高荣誉的诺贝尔奖诞生了；与此同时因为硝酸甘油可以有效地缓解心绞痛，所以也被人们作为缓解心绞痛的有效药物应用于冠心病的治疗，此后医药领域的科学家努力探索其作用机制。 直到一百多年后，在佛契哥特、伊格纳罗及穆拉德三位医学家的共同努力下，人们才揭开了硝酸甘油缓解心绞痛之谜，他们也因此获得1998年诺贝尔医学奖。 他们发现，硝酸甘油在体内产生的一氧化氮是机体产生的一种信号分子，能够舒张血管从而有利于血液循环，对心血管系统产生显著的改善作用。硝酸甘油治疗心血管疾病机理的揭秘，使硝酸酯类药物的发展和应用突飞猛进，硝酸酯类药物成为心血管疾病治疗中最古老、应用最广泛的药物之一。 一、硝酸酯类药物的种类和制剂 目前临床上常用的硝酸酯有3种：
其作用机制是相同的，但药代动力学却不同。见表1. 表1 硝酸酯根据作用的快慢和作用时间长短可分为快速起效制剂和中长效制剂；根据不同的给药途径可分为片剂、喷雾剂、贴剂和注射剂，以满足临床的不同需要。 短效的快速起效制剂有：硝酸甘油片（必须舌下含化）及喷雾剂、硝酸甘油注射液和二硝酸异山梨酯注射液（均静脉给药）。特点是起效快，作用时间短，没有肝脏的首过代谢作用，主要用于缓解急性心绞痛发作及减轻左心衰竭肺水肿症状。 中长效制剂有：单硝酸异山梨酯片及其缓释片（胶囊）、硝酸异山梨酯缓释片（胶囊）、戊四硝酯片（目前很少使用）及外用的硝酸甘油贴膜。这些药物作用相似，只是显效快慢和维持时间有所不同。主要用于冠心病的长期治疗,预防心绞痛的发作,并可增加运动耐量。 二、硝酸酯类药物作用 1. 降低心肌耗氧量：对阻力血管和容量血管都有扩张作用,减轻了心脏的前后负荷,心肌氧耗明显降低,有利于消除心绞痛； 2. 使冠脉血流量重新分配：硝酸酯类药物能增加心内膜下供血.增加冠脉灌注，逆转冠脉痉挛。 3. 具有扩血管作用，抑制血小板聚集和黏附，具有抗血栓形成的作用。有利于冠状动脉粥样硬化所引起的心绞痛的治疗。 三、硝酸酯类药物的临床适应证 1. 冠心病 急性冠脉综合征：控制心肌缺血，或控制合并存在的高血压、心力衰竭，需持续静脉应用硝酸酯；下壁、右室心肌梗死时慎用硝酸酯。 慢性稳定性心绞痛：预防和终止缺血发作。注意无症状性心肌缺血易被忽视，需要加强关注和重视，及早干预以改善预后。 CABG和冠脉造影PCI手术中的应用：CABG围术期易发生心肌缺血及高血压，可使用静脉注射硝酸酯控制高血压，缓解心肌缺血；PCI中冠状动脉注射硝酸酯能缓解术中的冠脉痉挛、缓解心肌缺血及鉴别冠状动脉狭窄的性质。 2. 心力衰竭 急性心力衰竭： 硝酸酯可用于冠心病合并心衰患者、不伴有血压升高的心衰患者；但严重二尖瓣狭窄、肥厚梗阻性心肌病、限制性心肌病、心包填塞等心室充盈受限的疾病、中度主动脉瓣狭窄及右心衰为主的心衰发作慎用硝酸酯。 慢性心力衰竭： β受体阻滞剂、ACEI/ARB及利尿剂等标准治疗的基础上，对仍有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯；硝酸酯可显著改善冠心病合并心力衰竭时反复发作的心肌缺血。 3. 高血压危象和围手术期高血压 静脉应用硝酸酯常用于ACS、心衰合并血压升高的高血压急症。但不建议用于出血性或缺血性卒中伴高血压患者，因可引起颅内压升高、降低脑组织灌注压。 四、硝酸酯类药物的不良反应 主要不良反应是由血管扩张作用所继发引起，常见的有搏动性头痛，皮肤潮红，心率快，颅内压增高。剂量过大时，造成低血压，加重心肌缺血。 禁用和慎用：颅脑外伤、颅内出血、低血容量者禁用；青光眼者慎用。 对策：
五、硝酸酯类药物的临床规范使用 不同的硝酸酯制剂存在着药代动力学、制剂特点、应用方法、药物相互作用、不良反应等方面的不同。为提高疗效、减少药物耐药，规范合理应用很重要。 硝酸酯类在临床应用中很容易产生耐药现象，任何硝酸酯类制剂连续应用48～72h后，均可产生耐药，但经过一个短的停药期(24h)后，耐药也会迅速消失。防止硝酸酯耐药性最主要的临床理念是，用药过程中应该每天有一段空白期，即不要长期连续用药，一般需提供8h的无或低硝酸酯间期。 临床上常采用小剂量给药、间歇给药、偏心给药（表2）、渐增给药的方法来预防耐药的发生。 1. 间歇给药法：间歇给药要求每天至少有6-8小时的无或低硝酸酯期，静脉注射硝酸甘油及硝酸异山梨酯时应保证每天8-12小时的空窗期；口服硝酸酯类药物需确保8-12小时的无药或低浓度期；使用硝酸甘油透皮贴剂时连续12小时后应去除。 2. 偏心给药法：见表2 表2 3. 逐渐增量法：适合严重不稳定心绞痛患者，为避免深夜或凌晨发生心绞痛（零点现象），一天中可几次给药，逐渐增量，即早、中、晚分别给予硝酸异山梨酯5mg、10mg、15mg；或者采用偏心给药法，并在睡前加服一次非硝酸酯类扩血管药（如氨氯地平片），既可避免硝酸酯耐药，又可避免零点现象的发生。 另外，为避免耐药性的发生,静脉给药仅在危重病例应用,连续静滴24h者不宜超过3d。应避免口服、静脉、皮贴等联合使用,不宜靠增加剂量及连续静脉使用等方法来解决心肌缺血的问题。 避免硝酸酯耐药的除合理使用硝酸酯类药物外，还可使用巯基供体（硝酸甘油代谢生成NO时需要消耗巯基）、ACEI/ARB类（抑制RAAS过度激活）、肼苯哒嗪（联合扩血管、防止由硝酸甘油诱发的血管过氧化物过量）、抗氧化剂（维生素E、维生素C、卡维地洛等）、叶酸等防止硝酸酯类药物耐药的药物。 在无硝酸酯覆盖的时段可加用β受体阻滞剂，钙通道阻滞剂等预防心绞痛和血管反跳效应，心绞痛一旦发作可临时舌下含服硝酸甘油予以终止。 六、关于硝酸酯的静脉制剂临床应用 硝酸酯类药物静脉制剂与口服制剂在临床应用方面存在较大不同，介绍如下： 硝酸酯类药物静脉应用是心血管急重症领域的重要治疗手段之一。主要用于急性冠脉综合征(ACS)、急性心衰或慢性心衰加重期、高血压急症、冠脉旁路移植术(CABG)围手术期和经皮冠脉造影或介入术中。 首先应注意询问患者以前是否应用过硝酸酯类药物，有否不能耐受或不良反应等情况。如无禁忌证，低剂量起始逐渐滴定至症状缓解或达到“血压效应”。“血压效应”是指正常血压者用药后血压较基线下降10%，高血压者用药后血压较基线下降30%，但收缩压不能低于90mmHg。应用过程中应密切监测血压及心率，尤其是初次使用硝酸酯类药物者，避免出现明显低血压。 硝酸酯类药物静脉应用剂量 1. 硝酸甘油：起始剂量5～10μg/min，每3～5分钟以5～10μg/min的步距递增剂量，剂量上限一般不超过200μg/min。硝酸甘油注射剂经导管冠脉内注射，常用剂量为200μg/次。若冠脉痉挛持续存在，可以持续静脉滴注。 2. 硝酸异山梨酯：初始剂量1～2mg/h，根据个体需要每5～l5分钟以1mg/h的步距调整剂量，剂量上限一般不超过8～10mg/h。硝酸异山梨酯经导管冠脉内注射剂量为2mg/次。 对于心衰伴有血压升高者，静脉硝酸酯类药物剂量一般较大。大多数患者在上述剂量范围内可以缓解症状。个别患者可能需要更大剂量的硝酸酯类药物。但初次使用硝酸酯类药物者，要注意避免出现明显低血压。文献报道硝酸甘油最大剂量可用至640μg/min，硝酸异山梨酯最大用至50mg/h。紧急时，为迅速改善血流动力学状态，有报道可以静脉推注硝酸异山梨酯1～2mg/次，继之持续静脉滴注。虽然硝酸酯类药物具有剂量依赖性的扩张静脉、小动脉的作用以及扩张冠脉作用，但在静脉应用过程中还是注意要低剂量起始，逐渐调整剂量至症状、体征改善或达到血压效应。 静脉用药时间越长、剂量越大，停止静脉用药时应逐渐减少剂量，避免出现症状反跳。一般硝酸甘油减量至5μg/min、硝酸异山梨酯减量至1mg/h时可停用。 硝酸酯类药物静脉应用既要避免过度应用又要避免应用不足。 过度应用：
应用不足：
硝酸酯类药物静脉应用目的是为了迅速控制心肌缺血、稳定血流动力学状态、改善症状，一旦病情稳定，应逐渐减少静脉用量，过渡至口服药物控制。 七、药物的联合应用及相互作用 1. β-阻滞剂和硝酸酯类药物联用有相加的抗心绞痛作用：β-阻滞剂降低心率时增加左室舒张期末容量、压力和室壁张力；而硝酸酯类减少静脉回流可减少心室容量；硝酸酯类倾向于增加交感神经张力，可引起反射性心动过速；阻滞剂可抵消这种不利后果；β-阻滞剂引起的冠状动脉阻力增加可被硝酸酯类缓解；ACS时硝酸酯类药物与β受体阻滞剂常联合应用，如合用出现低血压等不能耐受情况时，应优先保留β受体阻滞剂，停用硝酸酯类药物。因β受体阻滞剂既可改善缺血症状又可改善预后，而硝酸酯类药物主要用于改善症状，尚无改善心血管预后的证据。 2. 硝酸酯类和钙离子拮抗剂合用，抗心绞痛作用增强。如果已经使用了β受体阻滞剂、硝酸酯类药物，仍有心绞痛发作，考虑为痉挛性心绞痛时可选用钙拮抗剂。 3. 硝酸酯类药物与磷酸二酯酶抑制剂：硝酸酯类药物不宜与5型磷酸二酯酶抑制剂如西地那非、他达那非、伐地那非合用。已有报道两者合用导致血压明显降低，诱发严重心血管事件。 4. 静脉应用硝酸酯类药物注意与肝素的相互作用：有报道硝酸甘油静脉制剂与普通肝素合用时通过药物相互作用降低了肝素的抗凝作用，而硝酸异山梨酯静脉制剂与肝素合用未见明显相互作用。提示，静脉硝酸甘油与肝素合用时应注意监测，及时调整肝素剂量。 参考资料： [1].中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员.硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识[J].中华心血管病杂志,2010, 38(9):770-774. END |
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