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近50年来，我国高血压患病率呈明显上升趋势。按2010年我国人口的数量与结构，目前我国约有2亿高血压患者，约占全球高血压总人数的1/5。随着医药事业的发展，治疗高血压的药物种类日益增多，但为什么许多患者在血压控制良好的情况下依然存在不同程度的器官损伤及发生心血管事件？相比其它抗高血压药物，为什么钙通道拮抗剂氨氯地平更能降低心血管事件的发生率？早期上市的β-受体阻断剂普萘洛尔和阿替洛尔，虽然能有效地降低血压，但为什么不能降低随后2～3年的中风发生率？这些问题的存在，说明现行的高血压治疗策略还需要改进，应找出新的危险因素，并提出新的策略。 一、血压波动性的产生及调控 由于机体内外环境的相互作用，血压并不是恒定的，而是随时间变化在一定范围内波动。血压波动性（blood pressure variability，BPV），用某段时间内血压均数的标准差来表示。因为血压有收缩压（SBP）和舒张压（DBP）之分，BPV也相应地有SBPV和DBPV之分。在没有特别指出时，BPV一般指SBPV。BPV包括短期BPV和长期BPV。血压昼夜变化节律的基本特征是睡眠时血压下降，在凌晨约3∶00时最低，以后逐渐升高，在6∶00前后血压上升速度加快，直到清晨血压达到最高值，基本保持该水平到下午，约17∶00时血压开始逐渐下降，直到3∶00达到最低[2-6]。此外，对于单个机体，血压还存在周、月、年等的波动。 血压波动性并不是“背景噪音”或者随机现象，而是机体所处的外在环境、行为因素及内在心血管调控机制相互作用的结果。其中，动脉压力感受性反射（arterial baroreflex，ABR）是血压及心血管活动最重要的调节机制之一。正常情况下，当血压升高时，ABR可使血压下降。反之，当血压降低时，ABR可使血压升高。此外，中枢神经系统、交感神经、迷走神经、体液、血管、肾脏等也参与了BPV的调控。研究表明，高血压患者的特点之一是ABR功能受损，无法精确地对血压进行负调控，导致血压波动较大，高血压持续性存在，尤其是老年患者及伴有颈动脉粥样硬化的患者。但醛固酮增多症引起的高血压是例外，其BPV并不高。另外，某些短效抗高血压药物，由于血药浓度变化较快，容易造成药源性血压不稳定。 二、高血压的终末器官损伤及心血管事件 高血压的并发症包括脑卒中、心力衰竭、肾衰竭和冠心病等。从高血压病的开始到并发症的发生是个漫长的过程，期间机体发生了许多适应性但对机体不利的变化，这些变化统称为终末器官损伤（end-organ damage，EOD），包括左心室肥厚、纤维化与重构，全身血管重构，肾小球萎缩和肾功能受损等。临床研究EOD具有一定的局限性，只能依靠间接指标（如心电图、超声等），但动物研究可直接取相应器官进行详细的量化评分，可克服临床的局限性。 三、血压波动性与终末器官损伤的关系 1987年，意大利学者首先报道了血压和BPV与EOD的关系。根据24小时测量的血压均值的高低将高血压患者分成5组，每组患者的血压水平相近，同时再根据BPV的高低将每组患者分成两个亚组。结果显示，血压水平越高，EOD的发生率和严重程度就越高；在血压水平相同的一组患者中，BPV高的亚组EOD发生率和严重程度也越高。 我们教研室对一批（n＝50）60周龄的自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rat，SHR）进行了计算机化清醒自由活动大鼠血压连续监测，并计算BPV，发现其BPV明显升高。随后取出动物的心脏、肾脏、主动脉等，进行病理观察，并给予EOD评分。结果发现，BPV与EOD的关系更为密切，而血压水平与EOD相关系数只有0.31。 以上证明BPV与EOD的关系是在高血压的背景下进行的，如果没有高血压的背景，单纯性BPV增高是否也能引起EOD呢？ABR是维持血压稳定最重要的调节机制，去窦弓神经术（sinoaortic denervation，SAD），可通过破坏ABR的感受器颈动脉窦和主动脉弓，进而破坏ABR。SAD术后慢性期，动物的BPV明显增高，但24小时的平均血压并不增高，因此，SAD已被广泛视作单纯BPV增高的动物模型。我们进一步研究发现，SAD可导致心肌组织损伤、血管重构和肾损伤等，即单纯性BPV升高也可以导致EOD。 近期的几项临床研究也取得了相似的结果。Rothwell等的研究发现，高血压患者多次拜访医师时的BPV越大，其心血管事件发生率也越高。Matsui等的研究发现，对尚未加以药物治疗的高血压患者，其14天内的SBPV和心脏（左心室肥大）、大血管（颈动脉内中膜厚度）、小血管（尿液白蛋白：肌酐的比值）等损伤密切相关，与SBP的平均值无关。Chen等对1797名（1091名白人和706名黑人）美国人的随访研究中发现，青少年期的血压水平（仍处于正常血压水平）和SBPV可预测成年后的血压水平和高血压相对危险度；并且青少年期黑人的SBPV大于白人的。进行多因素logistic回归分析排除民族、性别、年龄、青少年平均血压等影响因素后，发现成年血压水平和高血压危险系数与少年SBPV和DBPV密切相关。 Metoki等约10年的随访研究发现，清晨血压的过度激增和夜晚血压的极度下降（即下降幅度大于白天血压水平的20％）造成出血性脑中风的风险增加，而夜晚血压不下降或反而升高会导致缺血性脑卒中的风险升高。 上述研究表明，心脏、血管、肾脏等器官损伤的发生、发展及严重程度与BPV的增加密切相关，心血管事件的发生率及死亡率也与其密切相关，并且这种相关性独立于血压之外。因此，高血压治疗的目标不仅是降低血压水平，更重要的是降低血压波动性，阻止或延缓器官损伤的发生。 四、 BPV增加导致EOD的机制研究 1. 迷走神经-ACh-α7nChR通路功能低下 ABR功能低下是导致BPV增加的重要原因，进而引起高血压EOD和并发症。本课题组研究发现，链接ABR功能与高血压EOD及并发症等心血管事件的关键分子是乙酰胆碱（Ach），关键受体是α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）。ABR功能低下时，皮层、心脏、主动脉和肾脏等相关部位的内源性ACh释放减少，α7nAChR表达减少，由α7nAChR介导的抗炎、抗细胞凋亡、抗氧化应激、促进血管新生等作用明显减弱，进而导致EOD和心血管事件的发生。而激活α7nAChR则能明显减轻EOD和高血压并发症，并抑制炎症反应和NF-KB信号通路。ABR功能缺陷，导致大脑皮层神经元凋亡增加、胶质细胞炎症反应增加，脑卒中易发，脑卒中一旦发生，患者的病情将更为严重，这些作用均由α7受体介导。而改善ABR功能，促进血管新生，对心肌梗死有保护作用，该作用也由α7受体介导。 2 . 肾素－血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）的局部激活 本课题组的研究表明，血浆中血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，ANGⅡ）的浓度是和血压相关的，并不与EOD相关。而局部组织的RAS激活与EOD相关。例如，SAD术后慢性期，主动脉肥厚与该处ANGⅡ表达增加和ANGⅡ受体（AT1）mRNA含量增高相关。 Kudo等对SHR行SAD手术，BPV升高，心脏中单核细胞趋化因子、转化生长因子β和血管紧张素原的mRNA表达上调，并与SAD引发的左心室肥大和心肌纤维化密切相关；而低剂量（不引起降压）的坎地沙坦（AT1阻断剂）可降低上述基因的表达，并明显改善相关病理变化。这表明，BPV增大能诱导慢性心肌炎症，加重心脏重构等，且心脏的ANGⅡ参与其中。 3. 机械敏感及旁分泌通路的激活 Martinka等报道，在血压正常情况下，BPV增大通过激活机械敏感及旁分泌信号通路导致终末EOD（如左心室肥大、左心功能低下）。BPV增大时，心脏的p125局部粘着斑激酶（p125 FAK）和p38丝裂原激活的蛋白激酶（p38 MAPK）发生磷酸化，表明机械敏感通路被激活。同时，心脏肾素和转化生长因子beta1（TGFbeta1）表达增加，表明了旁分泌通路被激活。 4. 内皮损伤 BPV增高的直接作用表现为对组织的灌注时高时低，并有可能造成血管内皮的损伤，血管弹性变小，减弱对血压的缓冲能力。 5. 炎症反应 炎症作为原发或继发因素可涉及高血压的发生和发展，进而影响EOD。有研究发现，高血压患者的血浆中炎症相关因子（如hs-CRP、TNFα、P-selectin等）水平升高，并且某些因子（如hs-CRP）能预测高血压的发生和发展。上述机制也和炎症反应相关。 五、基于BPV的高血压治疗策略 在现行的高血压治疗过程中，医师和患者往往仅关注血压水平而忽略了BPV，这是高血压治疗的最大误区。高血压的治疗不仅仅是降低血压水平，更重要的是降低血压波动性，进而防止或延缓终末器官损伤的发生。临床医师要根据患者的具体情况选择可降低BPV的药物和有效的治疗方案。 1. 血压和BPV的正确监测 首先，医师和患者应多关注BPV，包括搏动间、24小时内、多次访问间。就诊时，患者应主动将近期的血压测量数据和相应测量时间点告知接诊医师，医师应将其记录到病历册，并据此制定治疗方案。必要时，利用无创血压连续监测仪定时对血压进行动态监测，连续记录患者静息状态下和日常活动后的血压和心率等，通过机器自带的系统和相关软件可计算出相关的血液动力学参数，如SBP、DBP、BRS、每搏输出量、心率变异性等，有助于临床医师全面了解患者的血压状况。 2. 优先选择可降低BPV的抗高血压药物 （1）酮色林：可选择性阻断5-HT2A受体和较弱地阻断α1受体，用于治疗高血压。我们的研究表明，常规剂量及高剂量酮色林能降低血压和改善ABR进而降低BPV。而低剂量酮色林能明显改善ABR降低BPV，但不影响血压；它能明显减弱高血压EOD，延缓脑卒中的发生，也可促进大鼠心肌梗死术后的血管新生，进而改善其预后；并且这些作用依赖于迷走神经-AChR-α7nAChR信号通路。因此，对于平时血压正常但易发生一过性高血压和低血压的患者，低剂量酮色林也许是最佳选择。（2）钙通道阻滞剂：Rothwell等的临床研究表明，与基于β-受体阻断剂阿替洛尔的治疗方案相比，以钙通道阻滞剂氨氯地平为基础的治疗方案能明显降低BPV和中风发生率。（3）坎地沙坦：研究表明坎地沙坦能显著降低SAD术后大鼠的BPV，具有明显的器官保护作用。 3. 长效药物 半衰期较长的药物（如氨氯地平、非洛地平）和缓控释制剂，可以更长时间地维持药物有效浓度，将血压控制在理想水平，避免药源性血压波动，降低EOD和心血管事件发生率。短效药物，例如一天服用三四次的药物，由于血药浓度变化较快，有可能引起药源性血压不稳定。 4. 联合用药 特别是作用机制不一致的两种或多种药物联用，在降低血压、BPV、减轻EOD等方面都有协同作用，这样可使两种或以上药物的用量均减少，副作用有所减轻。 5. 合理安排服药时间 合理地安排抗高血压药物的服用时间点来抑制早晨血压的急剧增加会降低出血性脑中风的风险性，改善晚间血压的“不降”和“反升”可降低缺血性脑卒中的风险性。 6. 其它药物 一家医学研究委员会的两项临床研究表明，尽管β-受体阻断剂能明显降低SBP，但不能降低随后2～3年的中风发生率，而利尿药则能降低BPV和中风的发生率。Rothwell等的研究结果是，阿替洛尔会增加BPV。值得一提的是，血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂，能有效防止和逆转心肌肥大及血管增生，并适当改善肾功能等效果，存在高血压并发症时值得考虑。 |
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