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辽宁省药品生产企业新修订药品GMP认证检查缺陷汇总及分析
（2012年1月1日至2012年10月31日）
截至2011年10月底，中心共收审新修订药品GMP认证申请34家，组织完成现场检查29家，申请撤回2家，不符合新修订药品GMP2家，认证审查公示24家；对已经审查公示企业存在的缺陷问题进行汇总、分析，涉及缺陷项202项，严重缺陷0项，主要缺陷6项，一般缺陷196项。发生缺陷项目最多的章节为质量控制与质量保证，缺陷项目占缺陷总数的18.0%，其次为文件管理、厂房设施设备章节等。各系统缺陷比例详见附表1：新修订药品GMP认证现场检查缺陷情况分布表。） 以下分章节概述缺陷项目并对缺陷情况进行分析： （一）机构与人员 共计发现1项主要缺陷，18项一般缺陷，占缺陷总数9.0%。 【缺陷概述】主要缺陷：企业QA人员数量相对不足； 一般缺陷：共涉及18项内容. 主要体现在岗位人员培训内容不全或者培训效果不能满足岗位操作要求，经汇总该类缺陷有15项，如：部分岗位操作人员培训效果欠佳：消毒剂配制岗位人员不熟悉75%乙醇配制操作；空调岗位人员不能采取有效措施对现场温度、相对湿度超标情况进行处理；实验室人员对个别试剂（如：氢氧化钠）储存条件不清楚；中药饮片验收人员、库房保管员培训内容中缺少对本企业产品（木香、何首乌等）鉴别等知识的培训；空调系统操作人员初、中效过滤器初阻力值的测量方法培训不到位等； 其次是与洁净服管理相关的缺陷，有2项：洁净服编号有重复，不能有效追溯洁净衣清洗时间；毒性饮片车间工作服颜色与其他车间工作服颜色区分不明显； 另外，还有1项缺陷提及关键岗位人员不具备相应的工作经验：该企业质量管理负责人缺少质量管理经验。 （二）厂房与设施 共计发现32项缺陷，占缺陷总数15.0%。 【缺陷概述】 主要缺陷1项： 企业在洁净环境控制方面存在以下不足，可能会导致环境对产品污染的风险：301/101（一般生产区）房间压差低于10Pa（6.93Pa），压差自动监控系统未报警；企业对于A车间在2011年11月4日23：00—11月6日18：00期间停电对于车间环境影响的评估中，仅对每个空调系统设置3个沉降粒子监控点，未覆盖全部的关键生产区域，环境评估数据不充分；企业于2011年3月—11月对A车间（包括口服区域和内包装区域）进行彩钢板改造施工，施工区域停止生产，非施工区域正常生产操作，在产品变更评估中（评估追踪号：***）未涵盖尘埃粒子监控数据和微生物限度监控数据的评估；A车间的内包装间的两条冷却水管与1条信号管穿越到外包装间，穿越管路未密封； 一般缺陷31项，主要包括以下几个方面： 1、厂房设施设计的空间不足或者功能区域划分不合理。共涉及15项缺陷内容，例如：（1）A产品回收车间为此次认证的A产品生产的A1生产线与企业另一A产品生产的A2生产线共用，物料存储空间不足；（2）一般生产区无容器具洗存间；（3）仓储区面积与生产品种的规模不相适应，标识毒剧药材的库房中存放贵细药材；（4）药材库、成品库、阴凉库等不合格品区无隔离措施；（5）阳性菌检测室与微生物检测室共用人流通道等。 2、与厂房设施环境控制有关的缺陷有16项，例如：（1）辅料阴凉库储存的空胶囊外包装存储条件湿度为45-65%，现场湿度计显示为71%；（2）《空气净化系统清洁规程》对空调系统过滤器更换的标准制定不详细；未对洁净区内有压差梯度要求的功能间规定压差范围；（3）药材库、成品库、辅料库、包材库等顶部贯通，仅在成品库II设有一个通风口；（4）中药前处理及提取车间未对出入人员采取适当控制措施；（5）洗衣间、调配间地漏未进行液封；（6）试剂库、易制毒库无强排设施、提取车间物料暂存室无加湿除湿设施；（7）头孢原料药合成车间干燥岗位无除尘装置等。 （三）设备 共计发现29项缺陷，占缺陷总数14.0%。 【缺陷概述】该部分缺陷范围主要包括设计、维护、校验、状态标识和使用记录、设备清洁五个方面内容。 1、与设备设计有关的缺陷共有1项：A车间包装线传送带在洁净区和非洁净区穿越。 2、与设备维护有关的缺陷共有4项：（1）电子天平无使用、维护、保养记录；（2）药材库温湿度计损坏；（3）气相色谱仪干燥剂已失效；（4）酒剂车间调配间配液罐（设备编号：***）内视灯损坏。 3、与仪器、仪表校验有关的缺陷共有8项，例如：（1）化验室氮气瓶压力表未按时检定；车间胶囊充填间压差指示装置未及时校验；（2）质量控制实验室温湿度表***校准日期为2011年1月29日，检定周期1年，2012年的校准日期为2012年2月4日，检定周期出现不连续情况；（3）部分仪器仪表超过有效期或失灵，如提取罐压力表失灵、十万分之一天平超过校准有效期。 4、与设备状态标识及使用记录有关的缺陷共有12项，例如：（1）A车间洁净区4#结晶罐的设备使用状态标识未及时更换为“运行”状态；（2）部分生产设备缺少设备标识、清洁状态标识，如喷雾剂灌装机；（3）综合制剂车间部分传递窗无使用记录，如颗粒分装室、铝塑包装室；（4）纯化水现场监测记录未分别记录总送、总回、贮水罐电导率、酸碱度监测数值。 5、与设备清洁有关的缺陷共有4项：（1）无A车间内包装间内B型号铝塑包装机上的集尘器及管路部分的清洁规程，操作人员也未开展清洁培训；（2）全自动栓剂灌装机组进料口清洁不彻底。（3）多功能反应器清洁方法达不到清洁效果。（4）C车间容器具存放室存放的器具无清洁状态标识。 （四）物料与产品 共计发现13项缺陷，占缺陷总数6.0%。 【缺陷概述】该部分缺陷范围主要包括物料储存防混淆和差错、供应商审计、储存有效期等方面内容。 1、与物料储存防混淆和差错相关的缺陷内容有10项，主要有：（1）固体原料库中原料药生产用酵母浸膏（批号：***）接收时发现其中一件批号不符；（2）内包材高密度聚乙烯瓶盖无识别标志，裸露于一般区；（3）标签、说明书未专库存放；（4）中药材验收记录缺少产地、采收加工日期；（5）B饮片生产用中药材称量工序缺少独立复核人的复核记录等。 2、与供应商审计相关的缺陷内容有2项，主要有：（1）接触药品包装材料聚乙烯袋供应商档案中工商执照企业名称为“潮安县民辉食品包装有限公司”，包材注册证企业名称为“广东民辉食品包装有限公司”，企业未对此差异进行确认（地址为同一地址）；（2）未对C公司羟丙基甲基纤维素资质证明材料中长期未再注册的情况进行审计及确认。 3、与储存有效期有关的缺陷内容有1项：企业对原辅料的有效期及复验期进行了规定，但缺乏稳定性数据支持。 （五）确认与验证 共计发现15项缺陷，占缺陷总数7.0%。 【缺陷概述】确认与验证方面存在的缺陷主要体现在对于确认与验证对象考察的数据不全面，使得产品的质量和工艺控制参数的制定缺少依据。 主要缺陷1项：延胡索（直接服用饮片）未进行工艺验证； 一般缺陷14项，主要有：1、A产品生产用离心机清洁验证报告中未收集清洁验证批次的品名及批号；2、纯化水再验证报告中缺少纯化水微生物污染警戒限度、纠偏限度的验证数据；缺少中药原粉辐照灭菌时间、剂量、包装容器的验证数据；3、润药机验证缺少所用品种名称和装量、热风循环烘箱验证空载热分布测试缺少测温点示意图、清洁验证方案设计不完善，验证报告中数据不全；4、企业2012年验证主计划中只列有工艺验证、清洁验证工作的名称，无具体界定验证受控内容；5、C车间一层生产区安装一个真空除尘系统，29个真空除尘管口，现场174A房间真空除尘管路的验证在空调净化系统验证后进行；6、部分验证数据归档不全，如制水系统验证记录未涵盖所有使用点、高温灭菌隧道烘箱验证记录灭菌温度、时间数据收集不全；7、企业未对清洁验证效果进行风险评估等；8、多功能反应器等设备清洁验证确定的有效期为24小时，实际为2天。9、企业未以风险评估的方式确定确认与验证的范围；10、热风循环烘箱（型号：***）验证报告（文件编号：***），文件确认缺少《洁净区环境监测标准操作规程》（文件编号：***）的确认记录；纯化水系统验证报告中缺少管道安装坡度确认记录。 （六）文件管理 共计发现34项缺陷，占缺陷总数16.0%。 【缺陷概述】文件管理方面的缺陷主要包含两方面内容：文件控制缺乏有效性，易导致不同版本文件混淆使用；文件内容制定缺失重要的控制数据（或记录）。 主要缺陷2项：1、文件、记录修订的过程无法追溯：如《水系统关键参数警戒限度、纠偏限度制定操作规程》分别于2012年6月12日、2012年6月27日上报整改资料时进行过修改，但该文件两次修订日期同为2011年5月10日，批准日期同为：2011年8月6日，修订后的文件编号未发生变更。企业在对其他缺陷项目进行整改时也存在类似问题：如《称量岗位批生产记录》增加部分内容后，记录的编号仍与原文件编号同为BPR-JC01b-04；2、企业未按已制定规程文件内容执行，且个别规程文件内容制定不科学：部分偏差未按规程进行偏差处理；如辅料阴凉库储存的空胶囊外包装存储条件湿度为45-65%，现场湿度计显示为71%，未对此项偏差按企业制定的偏差处理程序进行处理。 一般缺陷32项，主要内容有： 1、文件控制缺乏有效性，易导致不同版本文件混淆使用，主要缺陷有：（1）A车间纯化水储罐《呼吸器更换记录》版本号与《制水系统管理规程》中提及的该文件的版本号不符；（2）空白批生产记录的发放无记录等。 2、制定的文件内容缺失重要的控制数据（或记录）的缺陷主要有：（1）产品B工艺规程审核不到位，提取、转化、精制岗位的母液、甲醇回收的工艺流程图与规程中的工艺描述不符，企业实际生产操作与工艺描述一致；（2）蜜丸润滑用香油质量标准中缺少微生物限度等主要控制指标；（3）某中药胶囊剂工艺规程缺少辐照灭菌剂量、时间参数；（4）某中药胶囊剂批生产记录称量岗位，未体现天平的设备编号；（5）产品质量年度回顾管理程序无相关人员签名、日期；（6）某片剂产品质量档案批量处方中“二氧化硅”写成“微粉硅胶”（基准处方中为“二氧化硅”）；（7）工艺规程中制粒、总混等工序缺少详细的生产步骤和工艺参数说明、设备型号、物料厂家等；（8）某中药饮片批生产记录中监控记录时间未按规定更改和签名等。 （七）生产管理 共计发现15项缺陷，占缺陷总数7.0%。 【缺陷概述】生产管理方面的缺陷主要包含三个方面内容：生产过程中污染及交叉污染的控制、差错的控制、生产过程的可追溯性。 1、生产过程中污染及交叉污染的控制方面的缺陷有7项：（1）A车间的离心功能间4#离心机地面有白色粉末及料迹；（2）某车间灌装室与外包装室间的传递窗无净化功能；（3）压缩空气系统除油过滤器存在可用旁通；压缩空气系统除油过滤器存在可用回路；（4）制粒干燥室地面有粉尘，清场不彻底；（5）压片岗位操作人员对压片机故障调试后未更换手套仍继续生产操作；（6）现场检查中发现，配料岗位操作人员未按照《配料规程》（文件编号***）规定对染尘的洁净服用真空吸尘器清洁洁净服上的粉尘；（7）全自动栓剂灌装机组进料口罐无防尘罩。 2、生产过程中防止差错的控制方面缺陷有3项：（1）炒药间未悬挂生产状态标识；（2）未及时对某制剂成品剩余的已打印批号（批号：***）的包装标签销毁；（3）中药饮片的合箱记录未能及时填写。 3、生产过程的可追溯性方面的缺陷有5项：主要有（1）已打印批号的包装材料销毁记录未按批号计数，无可追溯性；（2）某原料药车间纯化水制备、分配系统验证档案电导率记录表中未标明取样点；（3）企业未建立确定产品生产日期的管理文件；（4）活性炭、腺苷酸需多次称量，未记录称量过程等。 （八）质量控制与质量保证 共计发现1项主要缺陷，37项一般缺陷，占总缺陷数18.0%，是发现缺陷项目最多的章节。 【缺陷描述】这部分内容是企业存在缺陷项目最多的部分，从缺陷分布情况看，企业对于该章节的一些要求理解不深入，导致在执行过程中存在较多缺陷，缺陷情况概述如下： 1、质量控制实验室管理方面存在1项主要缺陷，22项一般缺陷。 主要缺陷：中药饮片（黄芪）贮存期限制定依据不充分；未以长期稳定性考察数据确定黄芪的贮存期限。 一般缺陷： （1）检验记录方面缺陷共有11项，主要有例如：a.维生素C（批号：***）检验原始记录中未体现Cu、Fe测定的计算、判定过程；b.化验室无检品发放台账；c.实验室36%的醋酸试液配制记录中将冰醋酸错写成醋酸；试液配制记录中未设置复核人；d.化验室旋光仪未建立仪器使用记录；e.工作用菌液无使用记录；f.微生物检验记录未注明灭菌锅、培养箱等设备型号、编号；g.现场检查未提供碱性碘化汞钾配制记录；h.北沙参、延胡索等药材的显微鉴别未画显微特征图，只用语言进行描述；i.药材人参鉴别（2）薄层色谱图中未标注前沿、展开距离等试验信息，未计算比移值；j.马钱子检验记录中薄层色谱图未标明Rf值；远志检验记录显微鉴别未绘制显微图等； （2）对照品、试剂、菌种、留样的管理方面缺陷共有5项：a.五氧化二磷外观性状吸潮结块；绿脓菌素测定培养基未按规定在阴凉处存放；检定菌购进接收无验收记录；b.部分标准品过期；蜂蜜含量测定未按规定使用无水葡萄糖对照品；c.溶液剂中检室检定试剂无标识；d.QC实验室有机试剂、固体试剂和磨口玻璃干燥器未分别存放；e.验证批中间产品留样包装上未贴有标签； （3）检验设备管理方面缺陷共有4项：a.企业未配备盐酸滴定液标定恒重用烘箱；b.更换取样品种时未对取样车进行有效清洁；c.高效液相色谱仪校准操作规程制定不规范，未用标准物质萘甲醇溶液进行校准；d.盐酸二甲双胍片成品检验原始记录（批号：***）中未记录仪器型号，温湿度等实验条件。 （4）检验操作方面缺陷共有2项：a.化验室霉菌培养箱部分培养皿内滤膜未完全贴合在培养基上，培养基因密封不严造成水分缺失；b.明胶空心胶囊环氧乙烷检验标准规定使用聚乙二醇为固定液的毛细管柱，实际检验使用聚乙二醇固定相的填充柱，未经确认。 2、偏差处理与纠正措施和预防措施方面缺陷共有5项：a.企业自检发现的问题能够进行整改但未严格按照CAPA管理规程进行；b.现场检查A产品（批号：***）提取温度超出规定温度10度未及时报告和启动偏差调查程序；c.自检报告内容出现偏差（批量与实际产量概念混淆）未进行调查处理；d.某产品成品检验出现偏差时，纠正预防措施效果不佳；e.《某原料药生产过程风险评估档案》（编号***）实行CAPA后缺少再评估内容。 3、供应商的评估与批准方面缺陷共有5项：例如：a.未依据《供应商审计管理规程》（编号***）对某原料药内包材供应商进行现场审计；对供应商审计相关规定内容不详细，如濮阳惠成电子材料股份有限公司《供应商质量审计记录》中无对该企业物料供应商的审计情况；b.某原料药前体的供应商B公司审计档案中经销商授权委托书无签发日期，为复印件；药用铝瓶供应商C公司授权委托书中无授权时限及范围；c.供应商（滑石粉）风险评估未严格按照《质量风险管理规程》（文件编号：***）执行等。 4、物料和产品放行方面缺陷有1项：未对医用氧有效期超出钢瓶有效期的情况进行控制与管理。 5、产品质量回顾分析方面缺陷有1项：企业产品质量回顾报告中缺少对空调净化系统、水系统确认状态的评估内容。 6、投诉与不良反应报告方面缺陷有1项：药品不良反应监测及药品安全性评价未建立可操作的制度和方案，并保存开展主动监测的工作记录。 7、风险管理方面缺陷有1项：《供应商审计风险评估文件》中的RPN（风险优先系数）的评估过程未记录。 【缺陷分析】新修订药品GMP中关于质量管理方面的内容是药品GMP在修订过程中变化最大的部分，因此大多数企业都存在这些方面的缺陷。通过分析企业检查缺陷项目发现，多数企业对新修订药品GMP所要求的质量管理文件均进行了制定，但其完善程度和可操作性还需要在企业的实际产品质量管理活动中逐步改进。 （九）委托生产与委托检验 【缺陷概述】共计发现2项一般缺陷，占缺陷总数1.0%。例如：委托生产合同中未规定产品需受托方质量受权人批准后放行等。 （十）产品发运与召回 共计发现3项一般缺陷，占缺陷总数1.5%。 【缺陷概述】1、企业未定期对产品召回系统的有效性进行评估； 2、企业建立的《产品召回管理规程》缺少产品因质量原因进行召回时应向药品监督管理部门报告的规定。 （十一）自检 共计发现2项一般缺陷，占缺陷总数1.0%。 【缺陷概述】企业2012年自检报告中缺少对缺陷问题进行纠正和预防措施的建议。 （十二）附录2：原料药 共计发现1项一般缺陷，占缺陷总数0.5%。 【缺陷概述】某原料药由18批该原料药成品尾料组成，无混合设备及操作记录，该批次检验报告由上述18批检验报告数据组成，企业对该批产品进行了成品放行审核。 附表：新修订药品GMP认证现场检查缺陷情况分布表
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