髓外浆细胞瘤的临床诊疗及分子生物学研究进展

髓外浆细胞瘤的临床诊疗及分子生物学研究进展

发表者:曾辉 人已访问

             武汉市第一医院肿瘤科         曾辉

         武汉协和医院肿瘤中心  伍钢 审校

   摘要:在浆细胞瘤中，多发性骨髓瘤(MM)常见，而髓外浆细胞瘤(EMP)相对罕见，易误诊为其它肿瘤。本文对EMP的临床病理特点、生物学行为、诊断、治疗和预后等问题及其研究进展作一综述。

关键词:浆细胞瘤;髓外; 临床病理;治疗

0   引言

髓外浆细胞瘤(exramedullary plasmacytoma,EMP)又称原发性软组织浆细胞瘤系指发生于骨髓造血组织以外软组织而不伴有多发性或孤立性骨髓中的浆细胞肿瘤，是恶性单克隆浆细胞病变中较为罕见的一种，占所有浆细胞肿瘤的1.9%~2.8%左右^【1–3】。自1905年Schridde^{[2 ]} 首次报道并描述以来，国内外屡有报道。近年来随免疫组织化学和分子生物学技术的应用，EMP的研究进入了一个新阶段。 浆细胞是一种高度成熟的B细胞，具有合成和分泌免疫球蛋白的功能，浆细胞肿瘤是从一级和二级未成熟B细胞向浆母细胞转换过程中形成的病理性浆母细胞演变而来的。浆母细胞多存在于骨髓内，极少数情况下在黏附分子的帮助下也可存在于软组织中。EMP是源于骨髓外的单克隆浆细胞，故称为EMP。浆细胞肿瘤包括EMP、 骨的孤立性浆细胞瘤、MM和浆母细胞瘤等^【4】，其中EMP非常少见，目前其诊疗存在经验不足和意见不一的问题。本文对EMP的临床病理特点、生物学行为、诊断、治疗和预后诸方面进行了综述，旨在加深对EMP的了解，进而为诊治此病提供一些有益的参考。

1临床特征

   EMP多发生于男性，男﹕女为3﹕1^【5】，中位发病年龄为55~67岁^【1,3，】,中位生存期为68个月，5年生存率为53%~75%^【6】。EMP较罕见，可发生于身体的任何部位，但80%以上发生淋巴组织较丰富的头颈部，尤以上呼吸道受累多见，常见部位包括鼻腔、副鼻窦、鼻咽部、扁桃体等^【7】。临床症状与肿瘤侵犯的部位直接相关，头颈部EMP的临床表现视肿瘤生长部位、大小、及扩展范围而定，常有鼻塞、鼻衄、面部畸形、声嘶或呼吸困难等，尤以鼻塞.鼻衄最为多见^【5】。无论发生在何处，EMP均为占位性病变，在鼻腔主要体征是:肿块呈息肉样增生或黏膜下弥漫性增厚，色暗红或灰黄，表面光滑，质地中等硬;发生于眶内者有视力改变，眼球突出，眼睑破溃;发生于喉者有声音嘶哑。肿瘤大体形态多为息肉状，结节状，部分伴有溃疡，表面易出血等。此外，EMP亦可发生于甲状腺.肺.消化道.肝.脾.胰腺.睾丸.皮肤.硬脑膜.胸膜.腹膜等，但较罕见^【5，7】。7.6%发生于上呼吸道的EMP和2.6%发生于其他部位的EMP，病灶引流淋巴结可受累^【7】。12%的病例可致邻近的骨组织的破坏^【6】。影像学检查可见密度较均匀的软组织影，邻近骨质可因肿瘤压迫.推挤而移位或破坏，但无特征性表现，血、尿生化检查无异常、全身骨骼系统正常，骨髓检查浆细胞＜5%或＜10%。

2 组织病理学特征

 2.1 组织形态学 镜下可见不同成熟度的浆细胞密集,呈弥漫性增生和浸润。成熟或接近成熟的浆细胞:胞核圆形或卵圆形,大小一致,常偏位,核染色质呈轮辐状,一般不见核仁, 核分裂像少见，细胞浆丰富,多呈嗜碱性,少数为嗜酸性,核周或核的一侧有一透明晕。不成熟的浆细胞(浆母细胞)细胞核明显增大，大小不一致，一般是圆形.而不规则,核质周或核的一侧有空晕。不成熟的浆细胞核大而不规则,核质比增大,核膜厚,染色质分散不呈轮辐状排列,核仁清楚,可有双核,核分裂像多见。细胞质少,呈嗜碱性或嗜酸性,瘤细胞内可见核内包涵体(Dutcher 小体) 或细胞质内晶体。偶尔可见多核瘤巨细胞。肿瘤间质较少,为少量富含血管的纤维结缔组织。瘤细胞间的红细胞可形成“血湖”,呈血管肉瘤的假象。有的病例还可见瘤细胞间的蛋白沉积和淀粉样变^【11】。

2.2 病理学分类 浆细胞肿瘤是一种B细胞来源的恶性肿瘤。在Kiel 分类和REAL 分类中,浆细胞肿瘤均被归入非霍奇金淋巴瘤。在REAL 分类中,又把EMP、多发性骨髓瘤(multiple myeloma ,MM) 和骨的孤立性浆细胞瘤( solitary plasmacytoma of bone ,SPB) 单独列入非霍奇金淋巴瘤中的浆细胞瘤/ 浆细胞骨髓瘤^[12]。2001年WHO 分类延用了上述分类方法,但引入了亚型和变异型的概念,将浆细胞肿瘤分为浆细胞骨髓瘤(plasma cell myeloma, PCM),又称多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)和浆细胞瘤两个亚型，而浆细胞瘤又包括SPB和EMP两个变异型。

2.3 分级  Bartal等根据骨髓活检中浆细胞分化程度，将MM分为低度.中度.高度恶性三级:即Ⅰ.Ⅱ.Ⅲ级，并认为该分级方法对判断MM预后有参考价值。Susnerwala等^『6』首次将该分级方法应用于头颈部EMP，并观察到该分级法在判断肿瘤的局部控制.复发等方面有意义。此后，该分级法逐渐被认同，其对预后判断的意义也被证实。具体分级标准如下:

Ⅰ级(低度恶性):肿瘤细胞与正常浆细胞十分相似，难以区分，具有偏位的胞核，染色质呈车轮状，可见核旁空晕，胞质嗜碱性，偶见核分裂像。

Ⅱ级(中度恶性):50%的肿瘤细胞细胞核大，核仁明显，胞质丰富，嗜碱性，可见核旁空晕，核质成熟部同步。                          

Ⅲ级(高度恶性):肿瘤细胞似浆母细胞，胞核巨大，有明显的中位核仁，胞质稀少，核旁空晕不明显或缺如。

2.4 免疫表型  EMP为来源于B淋巴细胞单克隆性增生的肿瘤，免疫组化染色呈轻链限制，即κ(+)、λ(-)或κ(-)、λ(+)，而重链染色以IgG、IgM阳性多见，而IgA、IgD、IgE阳性较少见。肿瘤细胞CD45RA、CD45RB、PC、CD45、EMA、CD20可为阳性，CD15阴性。少数病例CK、EMA为阳性，而CD45阴性^【16】。

3.细胞遗传学改变

    浆细胞恶性肿瘤中，以MM的遗传学研究最为深入，报道最多。EMP的相关报道较少，但从已有的文献来看，EMP遗传学异常表现出与MM的相似性。因此，了解MM的遗传学异常对研究EMP的遗传学异常有重要的参考价值。MM中常见的染色体变异(3、7、11号染色体)、癌基因(c-myc,p53,ras,PCNA等)改变及黏附分子CD56表达情况等，加强对EMP，尤其是进展为MM者的生物学特性研究，有助于明确EMP的本质，并且有可能找到有意义的治疗靶点。20%~40%的MM患者中存在染色体的结构和数目异常。多倍体和染色体丢失是最常见的异常，也有异位、缺失和突变的报道。3、5、7、9、11、15和19号染色体的多体性以及8、13、14号染色体的丢失最常见。13号染色体单体或部分缺失(13q14)占新诊患者的15%~40%。1号染色体的结构异常最常见(15%)，其次为11号(10%)和14号(10%)。易位中，t(11;14)(q13;q13)最常见，造成bcl-1基因的重排和cyclinD1基因与IgH基因融合，导致cyclinD1的过度表达。25%的患者有17q13的p53等位基因的缺失，提示预后不佳。7号染色体的缺失被认为与耐药表型的产生有关^【8】。1997年，Cachia等^【9】用PCR的方法证实了1例EMP存在Ig重链的基因重排。1998年，Laso等^[10]首次报道了1例EMP的流式细胞学(flowcytometry, FCM)和荧光原位杂交的研究结果，表明EMP和MM有相似的染色体异常，包括DNA拷贝数增加呈多倍体、非整倍体和1号染色体三体等。并通过FCM发现EMP骨髓中的异常浆细胞。提示EMP可能是MM的早期表现，而非一种独立于MM之外的肿瘤。以上均为小样本研究，故还需要大样本研究来证实。

4.诊断和鉴别诊断

  4.1 诊断  其一般标准为:(1)病理证实为髓外部位的浆细胞肿瘤，有或无区域淋巴结受累;(2)骨髓活检浆细胞数＜5%或＜10%; (3)骨髓系统的临床及影像检查正常。其中有作者认为骨髓检查浆细胞数＜10%符合EMP的诊断标准^【1】，但也有作者认为 此标准应该为＜5%，因为在MM的早期，许多患者在期骨髓涂片中浆细胞数＜10%^【5，7】，故多数学者认为骨髓中浆细胞数应少于＜5%才能诊断EMP。另外在第三条标准中不包括肿瘤直接侵犯所致的骨骼破坏，如上额窦原发EMP常常伴随邻近骨骼受侵，但这并不影响其预后。有建议在诊断标准中加入单克隆免疫球蛋白的免疫组化的结果，以证明EMP的单克隆性，如Strojan等^【1】报道了25例EMP的免疫组织化学的结果:κ轻链蛋白阳性15例，λ轻链蛋白阳性10例; IgG、 IgM.、IgA 阳性者分别为11、2、1例。另外，蛋白电泳发现单克隆电泳带.血清免疫球蛋白升高以及尿本周蛋白测定为阳性均有助于EMP的诊断，但后三者的阳性率均较免疫组化的结果要低^【1】。EMP没有特异的临床表现和实验室检查，其几乎完全依赖于病理组织学的诊断排除SPB和MM。

4.2 鉴别诊断  EMP由于好发于上呼吸道，因此需要与上呼吸道非特异性感染所致的浆细胞浸润，以及非肿瘤性浆细胞增生(如浆细胞肉芽肿)相鉴别。免疫组化EMP与非肿瘤性浆细胞增生的鉴别很有帮助。EMP为单克隆性增生，免疫组化常表现为轻链限制，而非肿瘤性浆细胞增生表现为多克隆性。同样要与好发于上呼吸道黏膜的MALT淋巴瘤相鉴别，在组织形态上，MALT存在中心细胞样细胞，反应性淋巴滤泡和淋巴上皮病损，免疫表型MALT瘤细胞表达B细胞标记，单轻链sIg和(或)cIg(通常为IgM,有时为IgG或IgA)^[7]。此外，免疫组化还可以帮助EMP与低分化癌(细胞角蛋白阳性)、恶黑(S-100蛋白和HMB45阳性)、鼻腔神经胶质瘤(NSE和S-100蛋白阳性)相鉴别^【11】。

5 治疗

 一般认为，EMP具有较高的放射敏感性，故多数学者认为单纯放疗即可获得满意疗效，放疗后局部控制率达79.0%~100%, 10年总的生存率达50%~100%^【1-3】，故EMP的治疗应首选放疗。但对理想的放疗剂量和恰当的放疗靶区存在较大分歧。在常规分割条件下放疗剂量范围从30.0Gy~60.75Gy不等，但因病例数较少，没能进行剂量学方面的随机研究。Jyothirmayi等^【14】认为放射剂量与EMP的局控率之间没有明显的量效关系，因此建议适当降低放疗剂量以减少其副作用，Todd, Harwood等赞同这种观点。但多数作者认为放疗剂量为40~50Gy时可获得良好的局部控制率，而且不会带来严重的放射治疗损伤^【1，6】。Mendenhail等复习文献后发现，放射剂量在40Gy以上时局控率为94%，而放射剂量在40Gy以下时局控率仅为69%，故建议放疗剂量＞40Gy。若肿瘤较大且放射肿瘤中肿瘤消退不明显时可适当增加放疗剂量^【6】。至于区域淋巴结是否需要预防照射的问题也存在争议，建议预防照射者认为放射治疗野野外区域淋巴结复发率达18%^【2，15】，而且区域淋巴结放射治疗后可以获得满意疗效^【15】;反对者却认为区域淋巴结失败仅占4%,而且预防照射后又带来相应区域的放射损伤^【6，14】。也有作者认为对大块病变或原发于淋巴引流丰富的区域，如鼻咽.口咽等则需要进行区域淋巴结的预防照射^{[3, 16]}。另外，考虑到(1)原发于口咽等部位的EMP放射治疗时已有一部分区域淋巴结包括在放射治疗野内;(2)即使区域淋巴结复发，挽救治疗的效果也较好^【6】;(3)诊断时区域淋巴结受累或复发并不影响生存率或向MM的转化^【2，】;所以除原发于韦氏环的髓外浆细胞瘤外，不推荐预防性区域淋巴结照射。

手术在EMP中的地位，如果病灶位于软组织.比较局限手术可以完整切除者可以单纯手术治疗^【17】。但对于大部分的EMP手术完整切除往往比较困难，尤其病变位于头颈等部位时，周围重要器官密集，根治性手术可能对功能与美容有影响。因此实际上多数手术较局限，需要行术后放射治疗，经验证明手术和放疗综合治疗也可以取得满意疗效^{【1，7，18 】}。化疗在EMP中的作用，当疾病进展并引起症状时化疗是必须的^【18】，也有作者提出对有不良预后因素(如分化差、局部破坏、浸润明显等)患者可以进行辅助性化疗，以减缓疾病进展^【6，7】。EMP的化疗方案常采用与治疗MM及非霍奇金淋巴瘤相似的方案，即MP方案(美法仑、强的松)、M₂方案(长春新碱、卡莫司汀、美法仑、环磷酰胺、强的松)或CHOP方案(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)。

6 预后和展望

 EMP的预后较好，尤其头颈部的EMP又比发生于其他部位(如胃肠道、皮肤)的预后好，通过放射治疗可以获得满意的局部控制率和生存率，其5年生存率为53%~75%^【6】，但仍有3%~42%会发展成MM^【14】，且多数在诊断为EMP的两年内发生^【3】，也有在诊断EMP后15年发展成MM的报道。因此，许多作者认为本病应终身随访。Mock等的研究表明，IgGκ阳性的EMP发展为MM者较IgGλ阳性者少，提示分泌IgGλ轻链的浆细胞可能更不成熟，更易发展为MM。Harwood等认为原发病变伴有邻近骨骼破坏者易转化为MM，其报告22例EMP中，8例伴随临近骨骼破坏，其中4例转化为MM;而另外14例无骨骼破坏病变，其中仅2例出现MM。但也有作者未发现这种关联^【3，7】。Tsang等^【16】对46例孤立性浆细胞瘤研究后发现，年龄为影响其向MM转化的重要因素，其中年龄≤63岁组的无MM转化率为64%，而年龄＞63岁组的无MM转化率仅为37%(P=0.028),作者认为这可能与MM的发病年龄多为老年患者有关，总的看来EMP的发病年龄要比MM小10岁左右;而且他们还证实肿瘤大小是影响局部复发的重要因素，肿瘤直径≥5cm时局控率仅为38%，而肿瘤直径＜5cm 时局控率达100%(P＜0.01)。Alexiou等^【7】指出单独接受放疗的患者比单独手术治疗和手术加放疗的患者更易发展成MM。另有多名作者认为EMP在诊断时就可能是隐匿的MM，因此必要时对可疑部位行MR检查^【15】。Liebross等^【3】通过对12例患者行MR检查，从而排除了其中4例患者SBP的诊断。

 总之，自EMP发现至今，对该病的认识已从最初的形态描述或病理回顾性研究进入了一个新阶段。尤其近年来随免疫组化和分子生物学技术的广泛应用，对EMP的诊断和治疗水平有了很大提高。由于EMP发病率较低，临床应仔细与MM鉴别。EMP对放射治疗敏感，经过常规分割D_t40Gy~50Gy局部放射治疗后可以获得较好的鉴别控制率和长期生存率。放疗和手术是EMP的主要治疗手段，患者的平均生存期为9.5年^【3，14】。但少部分EMP可向MM转化，故需密切随访。由于本病罕见，难以收集大宗病例，很难进行大样本分组研究。因此，对EMP的病因学、发病学、诊断标准、放射治疗剂量和照射野、Barter’s组织学分级系统的预后价值尚存争论,仍有待进一步深入研究。

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【第一作者简介】 曾辉(1975-)，男，湖南岳阳市人，肿瘤学(放化疗方向)博士，副主任医师。， Tel: [phone]

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【通讯作者简介】 伍钢(1960-)，男，湖北通山县人，教授，博士生导师，主要从事肺癌、头颈肿瘤与淋巴瘤的早期诊断和综合治疗的研究工作。

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