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点击图片上方蓝字“天之力”快速关注 作者：蔡绪明/☉编辑:姜广红
众所周知，临床试验是一个新药能否成功获准上市的试金石。而临床试验设计的成功与否，又是临床试验成败的重要保障。那么如何成功完成临床试验设计呢？笔者结合多年临床试验监查、项目管理的体会与感悟，归纳、综述了临床试验设计中应重点考虑的几个问题。
一、重视《药物临床试验批件》附加要求
目前国家食品药品监督管理总局（CFDA）尝试多种措施，鼓励创新，其中包括“有条件批准进行临床试验”，即: 在基本保证临床试验用药的“安全、有效和质量可控”的前提下，将部分需进一步完善的临床前研究工作要求于临床试验期间完成。这些要求作为《药物临床试验批件》的有效说明，是经过严格审评后确定的批准临床试验的附加条件。因此，申请人只有接受这些要求，方可组织进行临床试验，同期实施相关附加研究，且在完成临床试验后申请新药证书，和（或）生产时提交相关研究资料及详细说明。这将被作为技术审评的重要内容之一进行审核，并做出客观评价。
笔者公司在研究某品种《药物临床试验批件》审批意见中指出：大鼠长期毒性实验中给药对血液生化学指标有一定的影响，临床试验期间应密切关注。因此，我们就在临床试验方案设计时，除常规安全性指标外，增加了长毒试验中出现苗头的血液生化学指标及其检测频率，以保障受试者安全，确保未来的试验结论真实地反映试验药物安全性。个别申办者没能认真完成《药物临床试验批件》附加的要求，尤其是忽视了《药物临床试验批件》中对临床试验的具体要求，断章取义，避重就轻。例如：选择的适应证发生偏离、入选病例不符合标准、给药方法欠妥、病例数不符合统计学要求等，以至于制定出片面的临床试验方案，致使所得到的临床试验结果不能完全、有力支持其注册申请，最终影响了对其进行科学、全面、客观的评价及整个注册进程。
二、应重视试验设计与前期立题依据、试验目的、药物特性的关联性、延续性
新药研发过程中，立题依据、试验目的和试验设计三者关系密切，相互支持，贯穿了新药研发的整个过程，即：立题依据决定试验目的，试验目的引领试验设计，试验设计细化立题依据，反过来，立题依据指导试验设计，试验设计支撑试验目的，试验目的源自立题依据，即：临床前研究结论指导临床试验设计，临床试验中前一期试验结论指导下一期试验设计。
而现实却事与愿违，试验目的几乎全部为“观察某某药的安全性和有效性”试验设计千篇一律，呆板乏力，缺乏针对性设计，导致最终无法提供试验药物的作用特点优势。
例如治疗冠心病心绞痛的中药新药，针对每一个中药新药的处方组成、功能主治、制剂工艺、剂型特点、实验研究及临床经验、往往可以从该品种所适应的不同证型、兼证，所适应的人群，作用特点、强度，起效时间，服用方式，胃肠刺激及可能的不良反应等多个方面找到其在同类新药中的特点，也就是明确该品种在同类药物中的“临床定位”在临床试验方案中有针对性地设计相应疗效评价指标，在临床研究过程中注意观察和记录，在资料总结分析中注意归纳和提炼，更要注意发现预先未想到的一些作用特点和不良反应予以评价。这种中药新药不但具有同类药物相同的作用，同时也具有鲜明的个性特点，有利于医生在临床中更合理应用，也有利于企业的宣传推广。
三、合理设计观测指标、观察时点，充分体现药物的作用特点和优势
1 疗效指标 在临床试验中，应以发现和验证药物的作用特点和优势为目的进行临床试验的设计。根据试验目的所确定的疗效指标，无论是替代指标或是终点指标，都应说明对疾病治疗的临床价值，尤其是替代指标，应提供充分的依据说明替代指标与终点指标的相关性。以糖尿病为例，适应证仅说明用于糖尿病，未明确是用于降糖，还是用于改善某些症状、体征，或是用于治疗某些并发症。对于适应证的定位不仅要在表述上加以明确，更应该在临床设计上体现出来。降糖则血糖为主要疗效指标；以防治某些并发症，则血糖、血脂可作为观察指标、如糖尿病肾病，加做尿蛋白、尿白蛋白排泄率等；糖尿病视网膜病变加做眼底镜（眼底荧光造影等）；糖尿病周围神经病变加做肌电图、肢体血流图等。
就血糖检测指标而言，目前，糖尿病中药新药临床试验中常选用空腹血糖FPG、餐后2 h血糖 2hPG、糖化血红蛋白 GHbALc 等作为病例筛查、诊断、血糖控制和疗效考核的有效指标。但 FPG、2hPG和尿糖属短期血糖检测方法，反映的是即时血糖水平且影响因素较多、波动较大，而 GHbALc和糖化血清蛋白（GSP）均属于非酶促反应产物的糖化蛋白，其稳定性好（糖化血红蛋白可以反映过去持续 2-3mo的血糖控制水平），对于判断疾病预后和药物疗效更具说服力。
同时有研究表明，GHbALc每下降1%微血管并发症（眼、肾、神经病变）的发生率降低37%急性心肌梗死、卒中和充血性心力衰竭发生率下降6%--12%。故作为以开发降血糖为治疗目的的中药新药时，其评价标准不宜仅仅停留在像已往那样采用既有中医证候评价，又有实验室检测指标的疾病综合疗效判定标准进行评价的水平。能反映病人一定时期总体平均血糖水平的GHbALc和GSP与反映即时血糖水平且波动范围较大的FPG和2hPG 相比，前者勿庸置疑更为可靠，且新药若对这一可靠指标有明显的改善，对糖尿病病人而言无疑是有明显受益。
2 安全性指标 有的药物由于含有某些特殊毒性药材、毒性成分，如处方中有含马兜铃酸的药材制剂、含有雷公藤类药物的制剂；有的含有重金属类成分，如朱砂等药物的制剂；有的为特殊剂型，如静脉用注射剂；有的不但为注射剂，同时还含有容易致敏的动物蛋白等成分，在临床试验设计时对其安全性往往考虑不够，对需要观察的指标未作观察，或者是观察过于简单，观察不全面。
对药物临床前毒性试验已经发现的问题在临床试验中并未进行相应的临床试验设计和观察研究，使药物的某些安全性评价仅仅限于动物实验，而对用药人群潜在的可能的安全性问题未能进行观察和研究，存在巨大隐患。
近年来大家所周知的 “仙牛健骨颗粒Ⅲ期临床试验”被SFDA紧急叫停，并最终中止试验的事件，带给同仁的警戒是深刻的。笔者认为最核心问题是该试验方案设计不当。首先，疗程长达半年的临床试验，方案设计仅仅在试验始末进行安全性指标检测，而中途未作任何要求是令人担忧的。其次，临床试验方案是可以根据试验进展中所发现的问题，作出适当修订的，比如( 增加检测指标) 检测频率等，作为有力保障（但必须经过伦理委员会审批同意后）方可实施。仙牛健骨颗粒Ⅱ期临床试验总结及Ⅲ期临床试验中，均凸显出一些苗头，而在随后Ⅲ期临床试验方案起草及执行中都没有给予适当的修订和完善，是其祸根。再次是该临床试验的质量控制有待进一步完善、加强。
目前众多临床试验，蜂拥而至。因此加强临床试验机构对不良事件的监控作用，对受试者安全性的保障显得日益重要。同时还要依靠临床试验相关各个机构和部门的共同努力，在临床试验中认真实施GCP不断完善安全性监控体系，加强沟通与协调，才能提高临床试验的水平和质量，真正保障人民群众的用药安全和有效。
3 .观察时点 应充分考虑到疾病本身的特点，对照药物的特点，疾病的自然病程、常规治疗的临床疗效等因素，否则试验药物的特点难以充分体现。如某药物所选择适应证的特点起病急、病程短，临床常规要求在发病后24h内入组，但试验设计为发病后72h内入组，而所选择阳性对照药属于24h内起效的药物。因此，由于纳入病例时间及观察时点的滞后导致难以观察试验药物与对照药物在起效时间、作用强度上的差异，导致难以体现试验药物的作用特点。
四、制定合理的给药方案及疗程
1、给药剂量
如前所述，通过临床前研究Ⅰ、Ⅱ期临床试验探索推荐，最终由Ⅲ期临床试验确证。避免试验之前，人为确定一个剂量，从一而终，抹煞临床试验的初衷。
2．给药时间 同 “观察时点”。
3.疗程 关于疗程的制定，应结合疾病本身的特点，自然病程、常规治疗等因素，并根据临床试验目的确定。如治疗骨质疏松症，若以降低骨折发生率为终点指标，根据FDA推荐意见，骨质疏松症的治疗用药Ⅱ期临床试验观察年限1年，欲使治疗骨质疏松症的药物获得批准，临床试验一般需要2-3年。而现实临床试验中疗程设计12wk者居多，骨密度的变化几乎微乎其微，其结论不论成败，都是值得推敲的。
再如某药物治疗Ⅰ度烧伤的疗程设计10d，Ⅰ度烧伤一般2-3d表皮可自行脱落而愈，疗程设计10d明显不合理。
五、说明书撰写的考虑
根据临床试验目的和设计，确定药物的临床定位，包括证候、症状改善和疾病治疗，斟酌功能主治。换言之，确定临床试验目的和设计时，就要高瞻远瞩，规划未来的说明书核心内容，并设计在临床试验方案中予以观察，避免未来上市后功能主治与自身特点不符，或与同类产品相比，无特色可言，最终导致销售不畅等被动局面。
以上是笔者研读有关专家论著，结合多年的临床试验实践经验以及教训，综述了临床试验设计应当重点考虑的若干要点，希望与大家交流、共勉，不当之处，敬请指正。
本文摘自：中国新药与临床杂志，2009年7月，第28卷第7期 |
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