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4月29日的“高血压用药问与答”栏目中，南昌大学第二附属医院心血管内科李萍主任医师介绍了血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)的作用机制、分类、作用特点等内容。作为抗高血压用药的后起之秀，ARB越来越受到关注，本期李萍主任将继续从适用人群、联合用药等方面介绍ARB的临床应用。 再谈降压药的“后起之秀”ARB的临床应用 南昌大学第二附属医院心血管内科李萍黄晓 ARB的适用人群 ARB治疗高血压 3个大型临床试验(LIFE、VALUE及SCOPE试验)确立了ARB作为抗高血压一线药物的地位。ARB可降低轻、中度高血压患者的血压，并可显著改善因长期高血压所致的左心室肥厚(LVH)。此外，ARB还可有效控制和减少高血压所导致的心血管死亡、卒中、心肌梗死等心血管终点事件的发生。单剂ARB治疗轻、中度高血压的疗效与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、钙拮抗剂(CCB)、β受体阻滞剂和利尿剂同样有效，并且与小剂量的噻嗪类利尿剂联合使用，可加强降压效果。 ARB与特殊人群的降压治疗 虽然最新发布的《美国预防、检测、评估和治疗高血压委员会(JNC)8指南》认为噻嗪类利尿剂、CCB及ACEI/ARB均可作为糖尿病患者降压治疗的首选药物，但JNC8仍然肯定了后者对于糖代谢的潜在益处。JNC8依然继续推荐慢性肾脏病(CKD)患者首选ACEI或ARB进行降压治疗。 2001年的IDNT试验结果显示，在1715例高血压、2型糖尿病、糖尿病肾病的患者中，ARB(厄贝沙坦)治疗可以显著改善患者预后。与安慰剂相比，ARB(300mg/d)可使受试者肾病进展或死亡风险降低20%(P=0.02);与氨氯地平相比，ARB可使上述风险降低23%(P=0.006)。 此外，IRMA-2研究也证实，ARB(厄贝沙坦)具有较好的肾脏保护作用。该研究共纳入590例伴有2型糖尿病与微量白蛋白尿的高血压患者，使用ARB(300mg/d)治疗24个月后，治疗组有1/3的患者尿蛋白分泌量恢复正常，患者从微量白蛋白尿进展为显性蛋白尿的风险降低了70%。这些研究有力地奠定了ARB类药物在CKD患者降压治疗中的核心地位。 2010年《中国高血压防治指南》将ARB的适用人群扩展至8个，包括糖尿病肾病、蛋白尿或微量白蛋白尿、冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、心力衰竭、左室肥厚、心房颤动预防、ACEI引起的咳嗽及代谢综合征。 美国高血压学会/国际高血压学会(ASH/ISH)指南对5种伴有特殊合并症的高血压患者的首选降压药物给予的推荐中，高血压合并糖尿病、CKD、冠心病、卒中病史及心力衰竭，ARB均被考虑为首选治疗药物。 2013年欧洲高血压学会(ESH)/欧洲心脏病学会(ESC)发布的高血压指南同样将ARB置于重要的地位，建议高血压合并左心室肥厚、微量白蛋白尿、肾功能不全、陈旧性心肌梗死、心力衰竭、阵发性心房颤动、终末期肾病和蛋白尿、代谢综合征、糖尿病等临床情况时可首选ARB类药物治疗。 ARB对卒中事件的影响 LIFE及SCOPE试验结果均表明ARB具有降低脑卒中发生率的作用。LIFE研究结果显示，氯沙坦与阿替洛尔的降压效果相似，但氯沙坦降低脑卒中危险的作用优于阿替洛尔，可使致死性及非致死性脑卒中发生率降低25%，且主要联合终点(脑卒中、心肌梗死和心脑血管死亡)发生率明显低于阿替洛尔。 ARB在治疗心衰中的应用 多项大型研究均着重于ARB对心脏病患者终末期心力衰竭的治疗。CHARM研究显示，坎地沙坦对比于“其他标准降压治疗”，使心力衰竭患者死亡率和住院率降低;VALIANT试验比较缬沙坦与卡托普利对急性心肌梗死后心力衰竭或左心功能不全患者全因死亡率的影响，结果显示两者作用相当。
ARB与ACEI比较 ACEI与ARB在降压机制和器官保护方面有许多相似，虽然两者有不同抑制肾素血管紧张素系统(RAS)激活的途径，但有共同抑制RAS激活作用。事实上，ARB与ACEI有许多不同。 自ARB问世后，在心血管疾病防治方面，究竟是优选ACEI还是ARB一直是讨论的热点。ARB因其可以完全阻断血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)与AT1受体结合的效应，避免了“AngⅡ逃逸现象”，同时由于避免了ACEI激活体内激肽释放酶-激肽系统而导致缓激肽(BK)不能灭活，引起BK蓄积而引起咳嗽等不良反应，临床中患者ARB治疗的依从性(64%)高于ACEI(52%)。但ACEI在抑制血管紧张素转换酶(ACE)的同时，增加ACE2的活性，ACE2可以使AngⅠ代谢成Ang(1-9)，继而生成Ang(1-7)，后者是肾素血管紧张素醛固酮系统重要的生物活性物质，能使血管舒张，对抗AngⅡ，具有扩张血管及利尿、抗增殖、抗血栓及抗纤维化作用;同时因ARB高度选择性地拮抗AngⅡ与AT1受体，过高浓度的AngⅡ蓄积或可通过与其他受体结合产生许多难以预测的生理效应，有研究报道AT2受体激活可促进细胞凋亡、细胞分化、参与炎症及动脉粥样硬化等。 ACEI和ARB在心血管疾病应用方面均有充分的临床证据，但依据循证研究和指南建议，在心力衰竭及冠心病预防及治疗方面，ACEI证据更多，目前推荐ARB用于不能耐受ACEI的高危心血管病患者，即为不能耐受ACEI咳嗽时的“替补”药物。 联合用药与药物间相互作用 与利尿剂合用ARB与利尿剂合用可通过针对肾素激活的不同药理机制而增强降压疗效：利尿剂激RAS，从而使ARB阻断RAS的作用更明显。当应用ARB初始剂量疗效不佳时，有效的方法是与利尿剂合用，而非加大ARB剂量。ARB阻断RAS可减弱氢氯噻嗪单用可能引起的低血钾反应，还可抵消利尿剂造成的胰岛素抵抗。ARB与氢氯噻嗪的固定复方制剂在降压达标中起着重要的作用。氯沙坦50mg+氢氯噻嗪12.5mg的复方制剂降压起效时间从原单药氯沙坦的3周提前到1周，降压幅度也明显增加。厄贝沙坦150mg+氢氯噻嗪12.5mg复方制剂从原来单药厄贝沙坦的起效2周提前到1周。血压降到<90mmHg的反应率由单药的71%上升到86%，显著提高达标率。 与钙拮抗剂合用Corea研究小组通过临床试验(合用缬沙坦与氨氯地平)已证实，联合用药是安全可耐受的，并可减轻二氢吡啶类CCB单用时可能引起的血管性水肿。且ARB与CCB合用的降压效果优于两药单用的结果。故ARB与CCB合用已成为常用的降压治疗配伍。 药物间的相互作用在几种ARB当中，氯沙坦和替米沙坦更易与其他药物发生相互作用。不同剂量的替米沙坦与地高辛同时服用会引起地高辛血清峰浓度和谷浓度分别上升49%和20%，因此，在替米沙坦治疗的初始及调整剂量期间，均应动态监测地高辛血药浓度，以免出现洋地黄过量。氯沙坦与氟康唑、利福平或红霉素合用，可能减弱其降压作用。 病例分析 上期病例《ARB的临床应用》的患者是一位伴有2型糖尿病、肾功能已轻度受损的高血压患者，尿微量白蛋白上升明显，对这类患者可优先考虑ARB。选择ARB的理由是，患者糖代谢异常，尿微量白蛋白高，而与β受体阻滞剂相比，ARB对于糖脂代谢的影响最小，且其对AT1受体有直接抑制作用，对于肾脏保护，降低尿蛋白等有着较好的作用，这一点又领先于CCB。对于上期病例患者，若单用ARB治疗后血压不能达标，可加用一种利尿剂或CCB。 |
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