中药复方防治心肌缺血再灌注损伤作用机制研究进展

中药复方防治心肌缺血再灌注损伤作用机制研究进展

随着人口老龄化的到来，冠心病的发病率和病死率日趋增加。无论采用溶栓、介入，还是搭桥手术等治疗方法，冠状动脉再通后都将直接面临心肌缺血再灌注损伤(MIRI)。因此，MIRI已成为医学界研究的重大问题，如何采取有效的治疗措施来减少和预防MIRI也成为当前的一个热门课题。研究表明，中药对MIRI的预防有显著效果。笔者现将近年来有关中药复方防治MIRI的作用机制作一简要综述。

1.抑制氧自由基，抗氧化

氧自由基是生物体内随氧化代谢活动不断产生的一种活性物质。在机体正常情况下这些物质很快被清除，但当组织细胞缺血缺氧时，氧自由基清除系统功能降低或丧失。而生成系统活性却增强，一旦恢复组织血液供应和氧供应，氧自由基便大量产生并急剧堆积，以不同方式造成细胞急性或慢性损伤。目前认为氧自由基是造成MIRI的直接原因，抑制氧自由基或

抗过氧化可以减轻MIRI，从而保护心肌。

1.1补阳还五汤

李氏等＊发现，补阳还五汤及拆方均能使MIRI兔血清肌酸激酶(cK)、乳酸脱氢酶(LDH)、丙二醛(MDA)含量明显低于模型组。超氧化物歧化酶(sOD)活性显著高于模型组(P<O.01)，且补阳还五汤原方组疗效优于其拆方补气组和活血通络组(P<O.05)。表明补阳还五汤及其拆方可通过清除氧自由基、对抗脂质过氧化反应来减轻MIRI，且原方的作用明显优于单纯益气和活血的方法。

1.2四君子汤

谭氏＊发现，四君子汤预处理可有效保护大鼠心脏的氧化损伤，表现在缺血及再灌注期活性氧(ROs)及MDA含量减少，SOD活性增强。说明四君子汤具有抗氧化的作用。

1.3小陷胸汤加味方

郭氏等＊发现，小陷胸汤加味方预处理组兔心肌MDA含量均明显低于模型组，而SOD含量均明显高于模型组，并且能显著降低肌酸激酶同工酶(CK-MR)的含量。表明小陷胸汤加味方能明显减轻氧自由基所致的细胞损伤，从而有效防治MIRI。

1.4心脑肾康方

唐氏等＊发现，心脑肾康方可明显改善MIRI大鼠心肌组织病理学形态，同时显著降低了心肌组织匀浆中IDA的含量及ROS活性，增加SOD、腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)酶活性(P<0.05)，且优于阳性对照药(P<0.05)。表明心脑肾康方对急性心肌缺血具有显著的抗氧化损伤作用，对大鼠MIRI具有保护作用。

1.5络脉舒通方

孙氏等＊发现，络脉舒通方组兔MIRI后2 h心肌梗死面积与对照组相比显著缩(P<O.05)；且IDA含量显著降低(JD<O.05)，SOD和NOS活性均显著增高(P<0.05)。表明络脉舒通方具有抗氧化、清除氧自由基的作用，从而减轻MIRI，获得较好的心脏保护作用。

1.6加味生脉散

任氏等＊发现，加味生脉散水煎液能明显降低MIRI大鼠心肌梗死程度，降低血清MDA含量，升高血清SOD活性与一氧化氮(N0)含量。对MIRI大鼠具有一定的保护作用，该作用可能与其抗氧化作用、升高血清NO含量有关。

1.7加味失笑散

曹氏等＊发现，各用药组动物血清中的SOD活性明显高于模型组，MDA和cK活性明显低于模型组(P<0.01)，且呈明显的剂量依赖性。加味失笑散对MIRI有保护作用，其作用机制是通过增强SOD的活性、清除自由基而减轻心肌的损伤。

1.8柴胡三参胶囊

刘氏等发现，柴胡三参胶囊治疗后MIRI大鼠SOD活力显著升高，MDA含量显著降低。提示柴胡三参胶囊可提高氧自由基清除剂的活力、增强心肌抗氧化能力、抑制心肌脂质过氧化，从而保护心肌，达到预防MIRI的目的。

1.9心安颗粒

刘氏等发现，心安颗粒能明显减少大鼠MIRI心律失常室性早搏、室速、室颤及房室传导阻滞发生，使MDA含量明显降低(P<O.01)，SOD含量明显升高(P<O.01)，说明心安颗粒预处理可抑制MDA生成，提高心肌组织SOD活性，从而保护心肌。

1.10芪丹通脉片

黎氏等发现，与模型组比较，芪丹通脉片各剂量组、恬尔心组LDH活性、MDA含量显著下降，SOD活性显著上升(P< O.05)：且高剂量的芪丹通脉片作用明显强于恬尔心组。表明芪丹通脉片对大鼠MIRI有显著的保护作用，可能与其有效消除或抑制氧自由基有关。

2.减轻心肌细胞钙离子超载

细胞内钙离子(ca2+ )浓度的改变是造成MIRI的重要原因之一。当心肌细胞缺血缺氧时，线粒体功能障碍导致ATP生成减少，再灌注后，细胞内Ca2+增加，刺激线粒体钙泵摄Ca，ca 与线粒体内含磷酸根的化合物结合，形成沉淀，干扰线粒体的氧化磷酸化：Ca2+ 浓度升高可激活多种磷脂酶，促进膜磷脂分解，造成生物膜的损伤：由于Na+／Ca2+交换增加，形成一过性内向性离子流，在心肌动作电位后形成迟后除极而引起心律失常；缺血再灌注后，细胞重新获得能量，在胞浆中高浓度Ca2+的条件下，肌原纤维过度收缩，导致细胞凋亡。由此可见，降低细胞内Ca2+超载是再灌注损伤时心肌保护的关键环节。

2.1益气温阳方

汪氏等＊研究发现，益气温阳中药复方治疗组、心律平对照组大鼠Ca2+-ATPase活性显著高于模型组(P<0.01)，模型组心肌组织Ca2+-ATPase活性明显低于假手术组(P<0.01)，表明心肌缺血再灌注会发生能量代谢障碍，益气温阳中药复方能够防治Ca2-ATPase活性下降，减轻Ca2+超载。

2.2桂枝甘草汤

李氏等＊ 发现，桂枝甘草汤提取物全方组能显著有效稳定大鼠缺血再灌心肌组织Ca2+水平，与模型组比较差异有统计学意义(P<O.01)。表明桂枝甘草汤通过减轻Ca2+超载保护心肌组织。

2.3金香丹

刘氏等＊发现，金香丹组与MIRI模型组比较，大鼠心肌组织中ca2+含量、血清cK和LDH活性、再灌注心律失常发生率和再灌注时S-T段抬高幅度显著下降，心肌组织Na*-K+-ATPase、Ca2+-ATPase的活性明显升高。金香丹中诸药可通过不同途径抑制细胞ca2+升高，防止心肌组织中Ca2+超载。

3.调控细胞凋亡基因，抑制细胞凋亡

细胞凋亡又称程序性细胞死亡，是指细胞在一定的病理生理条件下，由基因调控、主动有序，并有一系列酶参与的自身结束生命的过程。细胞凋亡对于MIRI具有十分重要意义，细胞凋亡数目的多少直接决定了MIRI的严重程度。所以，调控细胞凋亡基因，抑制细胞凋亡尤为重要。

3.1刺五加方

韩氏等＊ 发现，MIRI可以使兔心肌组织Bcl-2表达减弱、Bax表达增强，刺五加方剂可以促进MIRI组织Bcl-2表达、抑制其Bax表达，从而发挥其抑制心肌细胞凋亡、保护心肌组织的作用。

3.2参附注射液

辛氏等＊研究表明，Bax和Bcl-2蛋白参与了MIRI中细胞凋亡的调控，参附注射液通过正调抗凋亡基因Bcl-2的表达，负调促凋亡基因Bax的表达，稳定线粒体膜和调节线粒体膜的通透性，抑制MIRI过程中所导致的心肌细胞的凋亡，从而对心肌细胞发挥保护作用。

3.3益气通脉口服液

李氏等＊发现，凋亡标志因子Caspase-3、促凋亡因子Bax与Fas在MIRI大鼠模型中表达增多，益气通脉口服液可降低其表达，且随着用药剂量逐渐增大，Caspase一3、促凋亡因子Bax与Fas表达逐渐降低。因此，益气通脉口服液可通过抑制MIRI大鼠心肌细胞凋亡因子来保护心肌。

4.干预炎性反应

在正常生理状态下，循环中的中性粒细胞在众多抗炎因子的作用下处于静止状态，而MIRI过程中在各种趋化因子的作用下中性粒细胞可被激活，与血管内皮细胞黏附并产生氧自由基、过氧化物酶及弹性蛋白酶、血小板活化因子及各种炎性因子等，不仅导致微血管机械性阻塞产生无复流现象，并且使周围的心肌细胞发生损伤或坏死。所以，干预炎性反应继而能减少MIRI。

4.1冠心宁注射液

余氏等＊发现，冠心宁注射液能明显减少MIRI大鼠心肌梗死范围，冠心宁注射液治疗组大鼠坏死心肌组织中自细胞介素(IL)-10水平高于梗死对照组(P<0.05)，肿瘤坏死因子一a (TNF-a)水平低于梗死对照组(P<0.05)，表明冠心宁注射液对MIRI心肌炎症反应有抑制作用，从而起到保护心肌的作用。

4.2通心络胶囊

张氏等＊通过结扎猪冠状动脉前降支1.5 h，再灌注3 h建立MIRI动物模型。结果与对照组比较，通心络胶囊组在MIRI动物模型l_5 h P一选择素(P-selectin)、细胞间黏附分子一l(ICAM-1)水平显著降低(均P<0.05)，而再灌注后3 h P—selectin、ICAM-1、血管细胞黏附分子一1(VCAM-1)、IL-6水平均显著降低(均P<O.05)，IL-IO水平显著升高(尸<0.05)；与对照组比较，通心络胶囊能够显著缩小再灌注后3 h心肌无再流区面积(P<O.05)。提示通心络胶囊可显著降低再灌注后细胞黏附和促炎症因子水平，调高抗炎症因子水平，从而起到保护心肌的作用。

4.3芪丹通脉片

黄氏等＊ 发现大鼠MIRI后模型组血清IL-IO含量减少，心肌组织有大量炎症细胞浸润，心肌纤维结构紊乱：芪丹通脉片组可促进内源性IL-IO大量释放，与模型组比较差异有统计学意义(P<0.01)。提示芪丹通脉片可减少炎症细胞浸润，从而减轻炎症反应，保护心肌细胞。

5.改善内皮细胞功能，调节血管活性

正常的血管内皮细胞功能是对血管舒缩功能进行调节，并具有选择性渗透屏障作用，而且在抗血小板聚集、抗血栓形成等方面起重要作用。缺血再灌注中引起冠脉大血管及微血管内皮细胞的损伤，使内皮细胞的形态和功能发生异常，主要表现为冠脉血管阻力增加、血管扩张的储血能力减弱、毛细血管堵塞。因此，改善内皮细胞的功能、调节血管活性，能够减轻MIRI。

5.1加味丹参饮

李氏等＊研究发现，与空白组比较，MIRI组内皮素(ET-1)水平明显升高，6一酮一前列腺素(6一酮-PGFt1)水平降低(P<0.01)；与MIRI组比较，加味丹参饮组可以降低ET-1水平，提高6一酮-PGFIa水平(P<0.01)。电镜观察显示加味丹参饮可以有效改善心肌MIRI时内皮的超微结构。提示加味丹参饮能改善MIRI兔内皮功能，有效保护冠状动脉内皮细胞超微结构，从而对MIRI具有保护作用。

5.2醒脑静注射液

许氏等＊发现，经醒脑静预处理后能显著降低MIRI兔血清TNF-a、纤溶酶原激活物抑制物一1(PAI-1)、cK上升水平，减缓组织型纤溶酶原激活物(t-PA)下降水平，明显缩小心肌梗

死面积(均P<O.01)，保持心肌细胞结构的完整性。表明醒脑静预处理能明显减少内皮细胞损伤，改善内皮功能障碍，改善凝血一纤溶功能障碍，防止血栓形成，改善冠脉循环，发挥抗MIRI作用。

5.3丹红注射液

龚氏等＊发现，MIRI大鼠模型组一氧化氮合酶(N0s)和ET-1水平明显升高(尸<O.05)，丹红注射液抑制NOS水平的升高不明显(P>0.05)，但能明显抑制ET-1的升高(尸<0.05)。与正常对照组相比较，MIRI模型组ET-1／NOS明显升高p<0.05)；而丹红注射液可抑制ET／N0s的升高(P<0.05)。结果提示，丹红注射液能调整ET-1／NOs比值，保护血管内皮功能，对MIRI有一定的保护作用。

5.4归芪胶囊

刘氏等＊发现，归芪胶囊能明显增加MIRI时家兔体内N0含量，并减少体内产生的ET一1含量，通过对N0升高与ET-1的清除，缓解由于血管内皮损伤、血管收缩所导致的心肌损伤，达到避免缺血导致的心肌细胞在血液再灌注时更进一步损伤甚至出现细胞死亡的目的。

6.改善心肌舒缩功能

缺血再灌注过程导致心肌可逆或不可逆的损伤，均能造成心肌舒缩功能的降低，表现为心输出量减少，左室内压最大上升速率(+dp／dtmax和左室内压最大下降速率(-dp／dtma降低，左室舒张终末压(LVEDP)升高。+dp／dtma在一定程度上反映室壁张力的变化速度，受心肌前、后负荷的影响较大，也受心肌收缩力的影响，是评价心肌收缩和舒张性能的重要指标；LVEDF的大小取决于左心室收缩前的回心血量和心脏排血功能。因此提高心肌舒缩功能、增加心输出量可保护心肌细胞。

6.1血府逐瘀汤

吴氏等＊ 发现，血府逐瘀汤组在MIRI各个时间段大鼠的左室内压(LVSP)、+dp／dtma均明显高于MIRI模型组，LVEDF低于MIRI模型组(尸均<O.01)，但缺血前各组动物之间各项心功能指标无明显差异(尸>0.05)。血府逐瘀汤治疗组心律失常评分均明显低于MtRI模型组。结果显示，血府逐瘀汤可以降低MIRI时心律失常的发生率、改善心功能，对MIRI有保护作用。

6.2升解通瘀汤

余氏等＊发现，升解通瘀汤可以降低大鼠心肌梗死面积，升高MIRI的LVSP和+dp／dt,降低LVEDP和一dp／dtmax升解通瘀汤组在升高LVSP和+dp／dt。值同时也降低LVEDP和-dp／dt。即是室内压差及左室正负最大变化速率差均增加，说明在MIRI中，升解通瘀汤一方面可稳定受损左室的LVSP和+dp／dt。以维持心肌组织冠状动脉的正常灌注压，同时通过降低LVEDP和一dp／dt。使心肌组织获得有效舒张，如此获得的净效应促使冠状动脉血流增加，心肌组织灌注量增加，组织得以获得能量以修复受损组织及维持正常的生理活动，进而改善心肌血液供应，对大鼠MIRI具有保护作用。

7.展望

中药复方是中医药的优势和特色，依靠其多环节、多靶点干预作用在防治MIRI方面起到了重要作用。但其作用机制主要基于以上几方面的研究。目前，国外研究发现，通过抑制凋亡刺激激活的氯离子电流也可以表现对缺血再灌注心肌的保护作用及抗细胞凋亡作用[29-m]，表明氯离子通道在抗MIRI中具有重要作用。国外的研究结果提示我们，中药复方在防治MIRI的作用机制是否与氯离子通道相关，以及是否还有其他的作用机制参与，均有待今后深入研究。