|
编者按：葡萄牙首都里斯本一向风和日丽，温暖如春。第 47 届欧洲糖尿病学会（EASD）年会的召开，却为大西洋沿岸这座美丽的海滨城市点燃了学术的火焰。本次大会虽然没有激动人心的大型临床试验的公布，但紧贴临床的争议却熠熠生辉。如何更有效地提高治疗糖尿病的质量是永恒的话题，同样的药物不同的给药方式带来的不同临床效果会让与会者耳目一新；关注患者的血糖水平并非终极目标，真实的数据会告诉临床医生关注患者心理也很必需；药物安全性也是经久不衰的话题，考虑到在抗击糖尿病的过程中，各种新型药物的研发非常必要，但如何平衡新药投入使用和药物安全问题，也是 EASD 所关注的问题。为此，欧洲药监局（EMA）也将修订新的药物评估标准，其中考虑到不同药物可能的不良反应，心血管安全性这一终点并不是唯一的考量标准。现在让我们走进 EASD2011 ！ 糖尿病临床策略 分部位注射胰岛素有获益：血糖控制不佳的糖尿病患者分成两次注射胰岛素可改善血糖 波兰罗兹大学的 LeszekCzupryniak 教授报告称，对于有胰岛素抵抗且血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者，将大剂量胰岛素 (U-500) 均等分成两份注射在身体对称部位较单一注射在一个部位血糖、血脂、患者满意度都得以改善。 这项前瞻性随机对照研究共纳入 31 例 2 型糖尿病患者，平均年龄为 54.3 岁，平均体质指数为 34.3±5.2kg/m2，平均病程为 11±4 年，平均每日胰岛素注射剂量为 248±39IU，平均糖化血红蛋白 (HbA1c) 大于 8%，且这些患者均伴有不明原因的胰岛素抵抗。研究者将其分为一部位注射组 (n=15) 和两部位注射(n=16)，两组注射剂量相同，后者将胰岛素均等地分别注射在身体对称的两个部位。同时给予两组患者最大剂量的二甲双胍。在试验进行的 3，6，9 个月，观察两组患者 HbA1c、血脂水平、低血糖发生率以及治疗满意度。 结果表明，在 3 个月时，两部位注射组 HbA1c 较基线时平稳下降 (9.1%vs.10.3%，P<0.05)，9 个月时回升为 8.6%，12 个月时为 8.8%(后两者与基线相比均 P<0.05)；另外 12 个月时，胰岛素应用剂量同基线相比也有减少趋势；12 个月时患者血脂水平也有改善 (P<0.01)。一部位注射组 HbA1c 持续稳定在较高水平，同基线值 10% 较为接近。两组低血糖发生相似，均无严重事件发生；两组体重持续稳定。两部位注射组患者满意度在试验结束时也明显提升 (P<0.05)，而在一部位注射组没有变化。 点评：葡萄牙糖尿病学会主席 LuisGardete-Correia 教授指出，试验很有意义，变换给药方式显然对于这部分伴有胰岛素抵抗且血糖控制不佳的患者有所改善。这种分别注射方式较一部位注射胰岛素吸收更佳、血药浓度更为稳定。 每日两次阿司匹林抗血小板效果好 来自意大利罗马的 FrancescoZaccardi 教授报告称，对于血小板环氧合酶 1(COX-1)活性恢复较快的 2 型糖尿病患者，给予每日两次阿司匹林 (100mg/ 次) 可更好地抑制 COX-1。 该研究共纳入 100 例 2 型糖尿病患者，受试者每天服用 100mg 阿司匹林。在给药后 12 小时~24 小时，研究者每 3 小时检测血栓烷 B2(血栓烷 A2 的水解产物)，以评估 COX-1 活性。根据 COX-1 活性恢复状况，入选 33 例受试者并随机分为 3 组，分别给予每日 100mg 阿司匹林 (n=11)，每日 200mg(n=11) 和 100mg 阿司匹林 (2 次 / 日，n=11)，共 28 天。结果发现，同每天一次服用 100mg 阿司匹林组相比，每日 200mg 组血小板 COX-1 活性恢复斜率减小了 55%，而 100mg 阿司匹林(2 次 / 日) 组减小了 88%。Zaccardi 教授认为，给予患者 100mg 阿司匹林 (2 次 / 日) 可更好地克服血栓烷 B2 抑制的不足，但还需进一步的研究来验证其安全性和有效性。 点评：英国 MichaelCummings 教授认为，不同的给药方式可能会导致不同的临床效果，每日两次给予阿司匹林可能较每日一次更能使 2 型糖尿病患者获益，尤其是心血管终点事件的改变，这也是今后研究的一个方向。另外，临床医生采用何种方式给药，在哪个时间点给药效果更佳等，都是目前很值得考虑的问题。 二甲双胍联合利拉鲁肽血糖未达标者加用地特胰岛素可改善血糖水平 来自威尔士 Swansea 大学的 StephenBain 教授报道的研究表明，二甲双胍联合利拉鲁肽治疗血糖未达标患者，接受地特胰岛素治疗 1 年后平均 HbA1c 下降 0.5%。 该研究共纳入 821 例糖尿病患者，55% 为男性，糖尿病病程为 6.6~8.5 年，平均 HbA1c 大于 8%。在为期 12 周的二甲双胍和利拉鲁肽联合治疗洗脱期后，498 例患者 HbA1c 未能达到 7%，平均 HbA1c 为 7.7%。研究者将血糖未能达标者随机分为两组，对照组 (n=161) 仍接受二甲双胍和利拉鲁肽联合治疗，治疗组 (n=162) 则在此基础上加用地特胰岛素。随访 52 周时，对照组 HbA1c 平均升高 0.01%，而治疗组平均下降了 0.5%。 Bain 教授介绍，在二甲双胍联合利拉鲁肽治疗的基础上加用地特胰岛素，较为安全有效，不仅低血糖事件发生率较低，且患者体重并未增加。 糖尿病领域的争议 妊娠糖尿病筛查要考虑费效比 2010 年，国际糖尿病与妊娠研究学会小组 (IADPSG) 发布的指南推荐，妊娠女性在首次产前检查需进行 75g 口服糖耐量试验筛查。如果 0、1 小时、2 小时血糖分别超过 5.1mmol/L(92mg/dL)、10mmol/L(180mg/dL)和 8.5mmol/L(153mg/dL)，则诊断为妊娠糖尿病。未诊断妊娠糖尿病者应在妊娠期 24~28 周进行随访。对于这一诊断门槛，一直被“吵”得火热。 这一指南撰写专家之一哥本哈根大学的 PeterDamm 教授，和英国谢菲尔德大学 RobertFraser 教授从 HAPO 研究、ACHOIS 研究等证据角度证明了这一标准的合理性。这些研究认为通过积极治疗可降低围产期并发症如剖宫产、巨大儿、新生儿低血糖症以及肩难产等。Fraser 教授同时指出，对于这一标准并非过度诊断，费效比较合理。但有专家认为，这项标准的制定有些吹毛求疵，会使得较大一部分妊娠女性被划归到糖尿病患者队伍中，增加了医疗费用，而采用空腹血糖 (FBG) 可能会更好地避免过度诊断。另外，循证医学证据还不够充分。 GLP-1 受体激动剂安全性还需评估 药物安全是一个很重要的问题，2011 年 7 月美国加利福尼亚大学的 PeterButler 教授等发表在《胃肠病学》的一篇文章显示，应用胰高血糖素样肽 1(GLP-1) 受体激动剂的患者胰腺炎发生风险升高，胰腺癌患者也有一定比例。沿着这一导火索，与会专家对这项研究的方法学、混杂因素进行了一番唇枪舌剑。 Butler 教授认为，这一研究数据来源于美国食品药品管理局 (FDA) 不良事件报告系统，但也并非空穴来风，还是有一定理论基础的。较多动物实验观察到，应用一定剂量 GLP-1 受体激动剂，动物胰腺和胃之间的消化道细胞有增殖现象，还有研究发现啮齿类动物应用相当剂量 GLP-1 受体激动剂导致甲状腺 C 细胞增生。 德国 BadLauterberg 糖尿病中心 MichaelNauck 教授认为，这项研究存在一定偏倚，并且迄今为止所有动物实验数据也并不一致。另外鉴于胰腺炎和胰腺癌发生较为少见，即使进行随机对照研究也几乎不太现实，因为入组人群将会要求过于庞大，研究者评估较大的数据库可能更为实际。 糖尿病与精神心理学 有心脏病史的 2 型糖尿病患者：生活质量与死亡风险负相关 瑞典斯德哥尔摩 Karolinska 研究所的 LauraVenskutonyte 教授报道了 DIGAMI2 试验亚组研究结果，结果表明入院后生活质量量表评分较低者心血管事件、心血管死亡和全因死亡发生风险高。 DIGAMI2 试验是一项前瞻性随机对照研究，共纳入欧洲 7 国 28 个医疗中心 1235 例有心脏病史的 2 型糖尿病患者。这项亚组研究共分析了其中 509 例受试者，研究者通过将患者的自我报告纳入特定的等级评定量表来评估其入院生活质量。这一量表分为 0~100 分不同等级，100 分表示患者健康状况良好，0 分则表示患者自我有濒临死亡的感觉。 随访 1 年时，最终有 464 例受试者完成了试验，其中男性 316 例，女性 149 例，女性平均年龄高于男性 (71 岁 vs.65 岁，P＜0.001)；152 例患者发生心血管事件，86 例患者死亡。研究者通过分析量表与全因死亡、心血管死亡以及心血管事件的关系，结果发现，入院后发生一次心血管事件的患者较无事件发生者量表平均评分低(62vs.69，P＜0.001)；死于心血管事件者(P=0.012) 和全因死亡者评分相似(P＜0.01)。 点评：在同样的医疗环境下，生活量表评分较低的患者心血管事件、心血管死亡和全因死亡发生风险较高，尤其是男性，这提示在治疗过程中临床医生应该关注患者的精神心理因素并适当进行干预。 糖尿病研究进展 对于 1 型糖尿病高危人群：常规筛查胰岛自身抗体有助于改善病情 丹佛科罗多拉大学 ArletaRewers 教授报告称，对于胰岛自身抗体阳性的 1 型糖尿病高危人群每年进行筛查，并对其监护人进行辅导教育可以更好地控制病情的发展。 该研究试验组源于 DAISY 试验。DAISY 试验中包含 1120 例一级家属患有 1 型糖尿病的健康儿童青少年，1422 例具有 1 型糖尿病罹患风险的人白细胞抗原 (HLA)-DR 和 HLA-DQ 基因型的健康婴儿。研究者对这一 1 型糖尿病高风险人群随访长达 17 年。最终有 181 例儿童存在持续性胰岛自身抗体，71 例进展为 1 型糖尿病。最后研究者将 71 例患者同普通社区 1 型糖尿病对照组纳入糖尿病酮症酸中毒(DKA) 相关研究。 71 例患者在出生时、9 个月、15 个月、24 个月和 30 个月和之后 1 年 1 次接受了相关筛查，包括胰岛素抗体和 4 个不同的胰岛素自身抗体 (GADA，IAA，IA-2A 和 ZnT8A) 的筛查。对于有 2 项或以上抗体阳性的患者，建议进行家庭血糖监测，并且如有症状则积极接受治疗。结果显示，DAISY 试验组受试者 DKA 发生率为 7%，而对照组为 37%(P<0.001)，且在对照组有 3 例死亡。另外，对照组中位 HbA1c 为 11.2%，而在 DAISY 试验组中，积极参与随访者为 6.6%，中断随访者为 12.4%。 点评：来自荷兰的 Henk-JanAnstoot 教授认为，这是一项很有意义的研究，但在实际中实施筛查还是颇有难度，一则筛查费用并不价廉；另外，即使筛查也会有 90% 的患者会漏掉，因为 90% 的患者并无 1 型糖尿病家族史。 血糖控制欠佳者心力衰竭发生风险高 瑞典哥德堡大学的 MarcusLind 教授报告称，血糖控制欠佳是 2 型糖尿病患者心力衰竭较强的预测因素。 该研究数据来源于瑞典国家糖尿病注册处，2 型糖尿病受试者多于 83000 例，中位随访 7.2 年。主要研究终点为因心力衰竭为主因或次因入院。结果显示，多于 13% 的受试者因心力衰竭而入院，其 HbA1c 水平见表 1。校正冠心病和糖尿病风险因素以及心血管用药后，同 HbA1c＜6% 者相比，HbA1c≥10% 的受试者因心力衰竭入院风险高于 2 倍。Lind 教授补充说，对于 2 型糖尿病患者 HbA1c 每增加 1%，心力衰竭风险就增加 12%，其中男性、高龄和病程较长等因素都增加患者发生心力衰竭风险。 ADVANCE 研究数据表明：强化血糖控制会降低糖尿病患者肾脏病风险 澳大利亚悉尼大学的 SophiaZoungas 教授报告了来自 ADVANCE 研究的一项数据分析，结果表明，强化血糖控制 (HbA1c≤6.5%) 较常规血糖控制 (HbA1c≤7%) 糖尿病肾病风险降低。 研究者进行的这项分析，以新发微量蛋白尿或巨白蛋白尿、终末期肾脏疾病 (ESRD)、肾性死亡、一过性或持续性肌酐成倍增高(≥200mcmol/L) 等为研究终点。结果发现，平均随访 5 年时，相较于标准控制血糖组，强化控制血糖组微量蛋白尿或巨白蛋白尿发生风险显著降低 (HR=0.91，95%CI：0.85~0.98，P=0.012；HR=0.70，95%CI：0.57~0.85，P=0.0004)，罹患终末期肾脏病(ESRD) 风险下降了 65%(95%CI：0.15~0.83，P=0.012)，且肾性死亡风险有下降趋势。但在强化控制血糖组肌酐成倍升高风险略有增高。 Zoungas 教授认为，对于强化降糖和糖尿病 ESRD 高危人群相关研究值得深入开展，可纳入更大样本患者，更长随访时间和观察更为明确的试验终点，以得出更为肯定的答案。 HbA1c 水平与心血管风险呈 J 型曲线关系 瑞典 Linkping 大学 CarlJohanstgren 教授报告称，2 型糖尿病患者 HbA1c 水平与心血管风险呈 J 型曲线关系。 stgren 教授等通过分析 32871 例 2 型糖尿病患者有关死亡、出院记录和处方等相关医疗记录，以明确 HbA1c 水平与主要心血管事件复合终点 (急性心肌梗死、心衰、脑卒中或心血管性死亡) 之间的关系。以年龄和收缩压作为协变量的 Cox 回归分析显示，HbA1c 在 6%~7% 心血管事件复合终点 HR 值最低，而低于 6% 和高于 7% 则 HR 值最高。相似的 U 型曲线或 J 型曲线在应用口服降糖药或胰岛素的患者中都可见到。另外研究者通过观察不同教育程度患者的资料发现，教育程度较低患者群中 J 型曲线更为明显和持久。 点评：丹麦 Steno 糖尿病中心的 DanielWitte 教授认为，临床医生不能仅盯着血糖控制的切点，还应该注意降糖的速度。另外，对于不同教育水平反应的问题，这也是目前血糖管理中千头万绪中的一点，表明相对教育程度较低的人群需要加强糖尿病教育。 糖尿病与饮食 高蛋白饮食增加糖尿病风险 来自瑞典的 UlrikaEricson 教授报告的研究表明，高蛋白饮食增加糖尿病风险。 该研究共纳入参加 Malm 饮食和癌症研究的 27140 例受试者，其中男性为 10550 例，年龄在 45~73 岁，基线水平时无糖尿病。研究者通过问卷和面谈记录了相关饮食的信息。结果表明，在 1991~2006 年，1709 例发展为 2 型糖尿病。校正相关混杂因素后，COX 比例风险模型表明，较蛋白摄入最低五分位值对应者，最高五分位值对应者 2 型糖尿病罹患风险增加了 37%(HR=1.37，95%CI：1.17~1.61；P<0.001)。另外，研究者还发现，对于男性而言，较多摄入碳水化合物可降低 23% 的 2 型糖尿病罹患风险。碳水化合物的高摄入对女性未见明显效果，但脂肪的大量摄入对于女性却有保护趋势。另外，高纤维食物的摄入对男性和女性与 2 型糖尿病风险降低相关。 点评：波兰罗兹大学 LeszekCzupryniak 认为，高蛋白饮食可能通过轻度炎症对 2 型糖尿病和代谢紊乱起到一定推动作用，但是还需要前瞻性研究进一步分析。另外对于不同个体对饮食的反应与环境、遗传背景等也有关系，营养配比在这种基础上给予可能更为合理。 多咀嚼可助肥胖者控制体重 日本 Ohu 大学的 MasaakiEto 教授所做报告称，咀嚼可以增加肥胖者类高血糖素多肽 (GLP-1) 和肽 YY(PYY)的分泌，而这些激素可降低食欲、减少食物摄入。 该研究共入组 9 例受试者，其中 5 例为男性，平均年龄为 42 岁，平均体质指数为 27.2±0.4kg/m2，平均空腹血糖为 99±2mg/dL，平均血压为 124/77mmHg。保持夜间空腹 12 小时后，受试者开始摄入时长 20 分钟的试验餐，每口食物保持咀嚼 5 次；次日照旧，但每口食物咀嚼 30 次。试验餐由面包、人造黄油、煮鸡蛋、清蒸蔬菜、香蕉和牛奶组成 (总热量为 630 千卡)。在餐前和餐后 1 小时检测受试者 GLP-1 和 PYY 水平。 结果表明，受试者两种激素血浆水平在咀嚼 30 次后较咀嚼 5 次明显升高 (均 P＜0.01)，见表。研究者还发现，两种咀嚼方式的受试者 GLP-1 水平在餐后明显高于餐前。这提示，咀嚼对于控制体重很有实际意义。另外，两种咀嚼方式的受试者餐后胰岛素升高水平相同。 |
|
|
