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2020 年 4 月 23 日，全球顶级权威医学期刊 LANCET EClinicalMedicine 在线发表了一项无针注射胰岛素在大规模中国人群有效性及安全性（FREE 研究）的临床研究成果。FREE 研究由北京大学人民医院纪立农教授牵头，是迄今为止首个以糖化血红蛋白（HbA1c）为主要疗效指标，评估无针注射胰岛素有效性及安全性的大型临床试验。FREE 研究提供了中国人群无针注射胰岛素的有力证据，随着临床证据的不断积累，无针注射逐步被广泛应用于临床实践中，为广大患者所使用。 糖尿病是威胁人类健康的主要慢性疾病，我国糖尿病发病形势严峻，根据我国学者 2020 年在 BMJ 发表的最新流行病学调查数据显示，根据美国糖尿病协会（ADA）诊断标准，我国糖尿病患病率高达 12.8%，估计患病人数达到 1.298 亿[1]。在我国 2 型糖尿病患者中，35.7% 的人群使用胰岛素治疗，胰岛素是治疗糖尿病重要的治疗方式，规律的胰岛素注射能控制糖尿病的进展，预防并发症的发生、发展[2]。 在实际临床工作中，反复胰岛素注射会引起注射疼痛、皮下脂肪增生等不良反应发生，影响患者治疗依从性，而通过胰岛素注射装置的变革，不仅可有效减少这些不良反应的发生，也可使血糖控制更佳，对胰岛素治疗起到重要作用。胰岛素注射装置的发展促使临床医生对降糖治疗策略与注射装置的选择进行重新审视。 01 我国胰岛素治疗现状 我国胰岛素治疗患者血糖达标率仍较低，治疗 3 个月及 6 个月的患者血糖达标率也仅有 36.2% 及 39.9%[3]。数据显示，我国胰岛素治疗起始时机较晚，起始胰岛素治疗时，患者 HbA1c 平均水平已达 9.6%[4]。既往研究显示，超过 50% 的人在口服降糖药物控制血糖无效的情况下延迟胰岛素治疗达 5 年，48.2% 的患者因注射恐惧不愿起始胰岛素治疗[5-6]。 因注射疼痛，注射恐惧，而不愿起始胰岛素治疗，这些心理因素延误了患者起始胰岛素治疗的时机，给血糖控制造成不利影响。除了心理因素影响，传统有针注射引发的注射不良反应，如注射不当导致的注射疼痛、皮下脂肪增生、脂肪萎缩、炎症、注射部位皮肤反应等情况，也会影响胰岛素治疗接受度和依从性，并最终影响胰岛素治疗方案的效果。 一项横断面研究指出，58.68% 使用胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者有出血和组织损伤，35.26% 出现胰岛素吸收延迟或皮下脂肪组织增生[7]。以上这些注射不良反应也增加了患者恐惧感，造成其对胰岛素治疗的错误认知，影响治疗信心，导致患者出现心理性胰岛素抵抗。 因此通过改进现有胰岛素注射给药方式，提升胰岛素治疗接受度以更好管理高血糖、提高胰岛素治疗有效性，或许为解决传统有针注射引起的注射问题提供了一种新的解决途径。 02 无针注射器原理 无针注射是一种新型胰岛素给药装置，我国无针注射技术较发达国家发展起步较晚，但发展速度快，2012 年拥有我国自主知识产权的无针注射器通过国家食品药品监督管理局的批准上市。2016 版《中国糖尿病药物注射指南》推荐无针注射器为常用胰岛素注射装置之一，无针注射在胰岛素治疗领域的临床优势被逐渐认可，并成为胰岛素治疗领域的研究热点。  无针注射是采用压力射流原理，通过无针注射器内部的压力装置产生的压力，使药液瞬间穿透人体表皮到达皮下，药液在皮下呈弥散状分布，吸收更快，起效迅速。无针注射对神经末梢的刺激性很小，注射深度为 4～6 mm，具有无明显的刺痛、吸收面积增加的特点[8]。 既往研究证实相比传统有针注射，无针注射胰岛素达峰时间更快，更贴近生理胰岛素分泌模式，餐后血糖控制更佳，减少注射部位局部并发症的发生，同时还能显著减少传统有针注射引起的疼痛或注射恐惧感，提高患者应用胰岛素治疗的依从性, 加强胰岛素注射的自我管理[9-11]。 无针注射技术改进了现有胰岛素注射给药方式，随着无针技术在临床应用的日益广泛，其在餐后血糖控制、患者注射体验更佳等相关临床结论不断被验证，但尚无观察无针注射与传统有针注射相比较，对于血糖控制的金标准糖化血红蛋白的大样本研究。 为了更全面观察无针注射胰岛素长期血糖控制效果，北京大学人民医院纪立农教授联合全国十家中心开展了 FREE 研究，评估无针注射作为施药载体对 2 型糖尿病患者的疗效和安全性影响，并以糖化血红蛋白为主要观察指标。 03 FREE 研究奠定无针注射坚实循证基础 FREE 研究是一项前瞻性、多中心、随机、开放、平行分组，以有针胰岛素笔为对照，纳入 427 例 2 型糖尿病患者，探讨治疗 16 周后无针注射胰岛素的有效性及安全性的研究。纳入研究的人群要求使用胰岛素（预混或基础）治疗以及正在采用口服降糖药或生活干预，因血糖控制不佳拟定启动胰岛素治疗的受试者。HbA1c 水平在 7.5~11% 之间。BMI ≤ 32 kg/m2，体重保持相对稳定。 根据研究设计每位受试者的预期参与持续时间为筛选期：0-2 周；治疗调整期：4 周；治疗观察期：12 周。故此每位受试者的预期参与持续时间为 18 周。所有患者在研究期间不能改变胰岛素的类型和注射次数。研究调整期、治疗期治疗方案依据餐前血糖的测定结果进行调整。 无针组和胰岛素笔组入组人群按 1:1 比例分配，符合入选标准的受试者分别随机接受无针注射胰岛素和传统有针胰岛素笔注射胰岛素，为保证研究组间的样本既在数量上力求一致，又要能够消除有关影响结局的研究外因素干扰，从而增强组间基线的可比性，因此考虑两个分层因素：一是按照受试者入组前是否已经使用胰岛素进行分层，二是受试者采用预混还是基础胰岛素治疗进行分层，因此可以分为四个亚组。  FREE 研究主要疗效指标是观察治疗第 16 周 HbA1c 相对于调整期开始时 HbA1c 的变化，FREE 研究的次要疗效指标包括糖化血红蛋白达标率、胰岛素剂量、受试者满意度等指标，安全性终点指标包括无针注射部位反应，低血糖发生率、疼痛评分等指标. FREE 研究主要研究结果 FREE 研究是一项评估在 2 型糖尿病患者中无针注射胰岛素有效性的非劣效研究，研究方案设计之初，就定义了在非劣效检验达成后将继续进行无针注射对比传统有针胰岛素的优效检验。 FREE 研究结果显示，无针注射胰岛素治疗组的 HbA1c 下降幅度非劣效于传统有针胰岛素笔组，无针组 HbA1c 较基线变化的校正均数 (95% 可信区间)FAS 结果为 -0.55% (-0.71%,-0.39%)，传统有针胰岛素笔组 HbA1c 较基线变化的校正均数 (95% 可信区间) 结果为 -0.26%(-0.42%,-0.11%)，p = 0.0092。无针组与传统有针胰岛素笔组相比，达到了预先设定的非劣效性标准，进一步按照研究规定的优效界值，达到了统计学优效。  FREE 研究次要研究结果 研究结果显示，两组 HbA1c 达标率（＜7.0%），分别为 27.32% 和 24.26%（p = 0.486）, 没有统计学差异，无针组基线平均胰岛素日剂量为 30.48 ± 14.30 IU，治疗后胰岛素日剂量为 30.51 ± 14.59 IU，有针组平均胰岛素日剂量，从基线时 29.76 ± 15.57 IU，增长至 31.23 ± 16.01 IU（p < 0.001）。在治疗 16 周后，无针组治疗满意度评分显著高于传统有针胰岛素笔组 (8.17 ± 1.78 vs. 7.21 ± 2.22; p < 0.0001)。  FREE 研究安全性终点指标 研究结果显示，无针注射相比于传统有针注射，两组皮下脂肪增生发生例数为 (0 例 vs. 6 例; p = 0.015)，无针组注射部位皮肤划伤明显减少（32 例 vs. 50 例，p = 0.0319），疼痛评分量表（VAS）评分结果显示，无针组疼痛分数显著低于传统有针注射组（1.11 ± 1.21 VS. 1.98 ± 1.99）p < 0.001，并且主要为轻、中度疼痛，两组低血糖事件发生率无显著统计学差异。  FREE 研究强有力的证明了无针注射在中国人群的临床效果，作为一种理想的胰岛素给药装置，无针注射不仅能有效避免注射恐惧、降低注射疼痛，缓解传统有针胰岛素注射引起的患者心理障碍，使更多的患者能够合理启动胰岛素治疗；并且能够更好的控制血糖、减少脂肪增生以及注射局部其他不良反应的发生，从而提高患者的治疗满意度及胰岛素治疗依从性，提高患者糖尿病自我管理水平。 责任编辑：张志衡 题图来源：ELSEVIER |
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