小肠恶性间质瘤治疗最佳方法

小肠恶性间质瘤治疗最佳方法；

胃肠道间质瘤以往疗效较差，但随着近几年包括基因、病理、外科及药物的研究以及令人瞩目的治疗进展，目前已成为国内外肿瘤研究的热点，临床疗效也显著改善。根据因内外近期研究并结合本院诊治特点，将间质瘤有关问题予以讨论。 

一、病理诊断进展 自1983年Mazur及Clark命名胃肠道间质瘤以来，病理科及临床医生逐渐接受此诊断名称，过去这类肿瘤多诊断为平滑肌肉瘤。但自分离出c-kit原癌基因的产物、酪氨酸激酶受体CD117，此标记物即成为诊断胃肠道间质瘤的金标准，理论上认为胃肠道间质瘤尤其小肠间质瘤均呈CD117阳性表达。应用免疫组化标记已使间质瘤的诊断更加准确。 胃肠道间质瘤的诊断曾一度引起临床医生困惑，因病理报告通常未提示良性或恶性，临床医生难以作治疗选择。根据近几年的研究，已开始对良、恶性判别进行病理及临床归类，以便指导治疗。

目前总结的恶性征象包括：

（1）扪及腹腔肿块、增长速度较快；

（2）肿瘤与邻近组织粘连；

（3）肿瘤直径>5cm；

（4）发生于小肠部位；

（5）核分裂>10个/50HPF；

（6）出现肿瘤性坏死。以上临床及病理征象有助于判断良、恶性胃肠道间质瘤。 

二、临床特征 间质瘤诊断目前呈现增多趋势。由于各个国家及地区不同，很难证实该肿瘤确切发病率。已有专家认为，凡是腹腔内除外上皮来源的肿瘤均应考虑间质瘤的可能，虽然此观点尚未被明确接受，但作为提示诊断、防止遗漏很有益处。 胃肠道间质瘤临床表现最多见为出血，良、恶性均可发生。

           曾有报道反复周期性便血10余年，术后诊断为小肠间质瘤。肠梗阻及腹块也较常见，如出现以上两种情况，均提示恶性可能。20%~30%的病例无任何症状，往往通过影像学及术中发现。直肠壁黏膜下扪及隆起型、质韧感的圆形肿物多为直肠间质瘤。 手术中肉眼判别肿瘤的良、恶性极为重要，因为需决定手术切除肿物的范围。一般认为，肿瘤直径5cm病变较难判别，但目前病理学认为间质瘤均有潜在恶性可能，临床处理时需考虑此种倾向。另外肿瘤呈现血供丰富、鱼肉状以及有坏死，均应考虑恶性。不同部位的间质瘤恶性程度不同，Emy在1999年总结1004例胃肠道间质瘤后证实发生于小肠的肿瘤恶性程度要明显高于胃及结肠或直肠。

 三、临床治疗 胃肠道间质瘤的治疗目前仍以外科手术为首选，尤其是原发性肿瘤更需外科切除。但外科手术的规范合理性成为影响疗效的重要方面，因此在外科治疗过程中需要注意以下问题： 

1，.首次治疗及完整切除肿瘤现国内外学者通过生存率分析，发现间质瘤的首次治疗极为重要。如果采用合理的首次治疗，疗效明显提高。纽约纪念肿瘤中心报道200例病例中，原发肿瘤93例，其中80例（86%）完整切除，5年生存率达到54%。而其他复发病例的5年生存率仅10%。因此追求首次治疗的成功最为关键，而不是日后复发的无休止被动治疗，疗效甚差。 肿瘤完整切除也是提高疗效的关键。由于间质瘤的生物特性及复发特点，提示复发转移病例中，腹膜达89%，肝脏78%，肺18%，骨12%。如此高的腹膜转移至少半数病例系首次治疗不当或未完整切除肿瘤所致。腹腔及腹膜广泛的种植性播散常难以处理，甚至减瘤手术或姑息手术并不能提高疗效。这提示外科医生应重视此类肿瘤特点。 

2，.无瘤操作及术中防止肿瘤破溃间质瘤的包膜极易破溃，这与一般胃肠道癌明显不同。由于肿瘤仅有一薄层包膜，且存在一定张力，稍一触碰即破溃，尤其是小肠间质瘤常悬挂于肠壁及系膜上，稍有破溃，无法钳夹及处理，往往只能任其破溃加重，腹腔播散。容易破溃的肿瘤往往在开腹后探查肿瘤时即破溃，因此强调间质瘤原则上并不主张瘤体触摸探查，如认为可以切除，即行非接触性手术切除。手术过程中，也不要触碰肿瘤，避免过度翻动胃壁及肠管、系膜。如肿瘤将破溃，可用纱布垫覆盖肿瘤并缝于胃壁或系膜上，或用生物胶喷洒至肿瘤表面，防止医源性播散。

         小肠间质瘤的手术应距肿瘤10~15cm处的肠系膜开始，以包围状手术为主，同时切断小肠相应系膜及肠管。切除过程中尽量先切除静脉回流管道，或用索带结扎两端系膜，起到预防肝转移及血行播散的作用。 另外间质瘤术中也不主张行冰冻切片检查。5cm肿瘤按恶性处理，3~5cm肿瘤根据切除的难易酌情处理。只有在肿瘤无法切除时才考虑活检明确日后诊断。肿瘤破溃或术中活检后应给予腹腔药物化疗。

 3.，确定切缘及切除范围手术中应根据肿瘤大小、性质、部位、年龄及全身状况综合考虑后确定手术切缘及切除范围。外科医生的经验及对肿瘤特性的了解往往决定采取何种术式。由于胃肠道间质瘤5cm即按恶性治疗，甚至牺牲直肠肛门，但应征得病人及家属的同意。

另外复发的病例也应视为恶性，本院曾有一例局部切除两次后复发，虽肿瘤仅3cm大小，但经腹会阴根治术后，病理证实为恶性，目前长期存活。直径>5cm肉瘤，如能一次根治，疗效明显高于多次复发者。

 4，.肿瘤复发及转移的治疗胃肠间质瘤预后较差，即使完整切除5年生存率也仅40%~50%，就诊时可有15%~30%已出现转移，肿瘤也常在术后1年左右复发，如仅行姑息性手术及术中肿瘤破溃，3~6个月即发现复发。局部晚期病变的中位生存期仅为10~20个月，而且该类肿瘤对常规化药物高度耐药。曾有报道270例中仅12例（4.4%）对常规化疗有效。而放射治疗由于脏器无法耐受高剂量，至今仍未提倡，仅是在试图缓解症状时酌情考虑。

     近年来有对直肠间质瘤采用近距离后装内照射或放射性粒子植入放疗者，但需一定条件及时间考证疗效。 由于大部分复发病例发生在腹腔及腹膜，MD安德逊肿瘤中心报道132例出现腹膜转移中只有13例（10%）生存68个月。Crosby近来通过50例小肠间质瘤研究认为复发与转移的预后同样差。因此复发病例的再手术治疗很难达到一定疗效，往往在出现局部肠梗阻等并发症时才予以考虑手术。近年来美国仍有研究组致力于复发病例的细胞减灭术(cyteductivesurgery)并采取腹膜切除，使残余病灶在3mm以内，然后再行腹腔内加热灌注化疗，也取得一定疗效。但此方法较繁琐，难以在普通医院实施，长期疗效也在观察中。肝转移的病例往往通过介入治疗。

 四、肿瘤分子靶向药物治疗 应用分子靶向药物治疗间质瘤近年已成为国内外学者关注的焦点及热点。自从应用药物治疗五年来，已产生难以置信的疗效。 日本学者Hirota1998报道了间质瘤原癌基因c-kit，并有94%患者检测出酪氨酸激酶受体的表达。此发现使间质瘤成为具有特异性诊断标记的疾病，即c-kit(CD117)阳性表达是全身治疗非常适合的靶点。因此，2000年3月以Joensuu教授为首的治疗组开始应用伊马替尼（Imatinib***）治疗间质瘤，每日400mg，口服，一个月后首次接受治疗的患者经MRI显示肿瘤体积缩小52%，PET扫描也显示肿瘤活性降低，在治疗18个月内，病人肿瘤体积减小78%。

目前国外的临床治疗均开始采用此药治疗间质瘤。

Ⅰ期临床研究表明，69%的患者有效，66%患者在18个月内肿瘤无进展，中位起效时间为4个月，并有个例在1.5年内肿瘤持续缩小。

Ⅱ期临床试验在二个月内即入组51例，共有13个研究中心参加。以800mg/d，治疗晚期不能切除或远处转移的患者，总客观有效率已达71%。此药具有较好的耐受性，偶发皮肤红斑及消化道反应。

目前适应证为；

（1）未能切除和转移性c-kit阳性病例；

（2）肿瘤完整切除后400mg/d，应用1年的临床试验。由于该药的突破性进展，可能改观胃肠间质瘤的治疗及预后，正像瑞士Dirnhofer教授所言，作为肿瘤分子靶向治疗的新药范例，这只是冰山的一角，在不久的将来将会有更多的东西出现。

 五、外科与分子靶向药物的结合 作为伊马替尼治疗胃肠间质瘤的问世仅仅5年，但对于其诊断治疗发生了迅猛的变化，近来的最新研究已表明间质瘤的临床治疗正向外科学，肿瘤内科学等多学科综合治疗的方向发展。以靶向治疗与外科结合的综合治疗方案已在NCCN（美国癌症综合治疗网）2004~2005年版公布。最新的2005年5月13日于美国奥兰多召开的41届ASCO会议上，有关外科与伊马替尼联合应用已取得显著进展，以美国肿瘤外科学会、纽约纪念肿瘤中心、休斯顿M。D安德逊肿瘤中心为首的48个医疗单位，对106例胃肠间质瘤患者行伊马替尼术后辅助治疗，入组标准为肿瘤完全切除，C-Kit阳性，肿瘤≥10cm，肿瘤破溃，少于5个腹腔转移灶者，给予每日400mg口服，术后平均59天应用（25~84天），87例（82%）已安全用药1年，72例（68%）全程用药而未改变计划。

因此对于术后高危病人用药是安全的，有关生存率仍在等待最终结果。波兰学者Rutkowski报道16例经术前服药达到PR的胃肠间质瘤术后达到R0/R1切除。甚至有3例术后标本，病理无法发现间质瘤的细胞形态，因此提示经药物治疗的PR患者，在外科治疗残余肿瘤后仍可达到CR效果。无论术前用药及术后辅助用药，在制定合理用药中缓解病痛，达到根治。长期生存方面均起到重要作用，这也将改观胃肠间质瘤的治疗等问题。国内21家多中心的外科治疗后药物辅助治疗研究也在紧随国际潮流而实施中。