骨性关节炎的疼痛机制

ntex 2014-09-16

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骨性关节炎（OA）是一种最常见的风湿性疾病，其基本病理改变为多种致病因素引起的进行性关节软骨变性、破坏及丧失，关节软骨及软骨下骨边缘骨赘形成，常伴有继发性滑膜炎，由此引起关节疼痛、僵硬、肿大、畸形及功能障碍，其中关节疼痛为最突出的症状。骨关节炎疼痛为慢性痛^{[1, 2]}，常持续3至6个月，初期疼痛昼轻夜重，随着病情的进展，疼痛缓慢进展，呈轻度至中度间歇性疼痛，最后发展成为持续性疼痛，骨关节炎疼痛是一种非保护性疼痛^[3]，患者夜间可痛醒，受累关节被动活动时可诱发疼痛。在英国的一些横断面研究中^[4]，发现有10–15%的患者的疼痛呈现持续性和广泛性，但是呈现局限性疼痛则更为常见（占患病人群的25％），疼痛的部位常发生在膝关节或者后背。另有学者发现^[5]，有X线改变的OA患者其疼痛有时并不比无X线改变的OA患者重，有些甚至有严重的X线改变的患者并没有疼痛症状，X线明确显示有关节破坏的OA患者会诱发疼痛，但是关节破坏的严重程度与疼痛的严重程度并无明显的相关性。尽管OA有许多致病因素，但是其疼痛的确切发病机制仍不明朗，因此没有任何一种机制能够完全解释OA疼痛。现代的观点认为，骨性关节炎的疼痛并不完全是局部的病变造成的，它与神经病学，神经肌肉和心理等因素有关。本文旨在通过对骨关节炎的疼痛机制的阐述，对OA疼痛的治疗进行多方面的探讨。1．关节的神经分布

关节附近的肌肉，关节囊，滑膜，肌腱，韧带和软骨下骨虽然有丰富的神经分布，但在关节透明软骨中未发现伤害感受性神经纤维，而该区域恰是OA主要病变部位^{[6, 7]}。伤害感受性神经纤维主要是特异性传导伤害性信息的Aδ和C纤维，以及Aβ纤维^{[6, 7]}，而Aβ纤维主要分布在关节周围组织，如滑膜和骨，是产生神经病理痛的重要神经纤维，Aβ纤维对伤害及无伤害性的机械刺激或化学性刺激（炎症介质的释放）均起反应，但其放电频率并不能准确表明刺激是伤害性刺激还是非伤害性刺激，主要原因是关节和肌肉的刺激通过各自的传入纤维汇聚至脊髓同一神经元所导致的。支配关节的传入纤维的感受野常限于关节，而支配膝关节并将痛刺激传导到脊髓的神经纤维，大部分也支配其他的深层组织，比如膝关节周围的肌肉，因此，在关节处具有相应感受野的脊髓内神经元对关节内压力及关节周围的肌肉组织压力均起反应 ^[8]。支配关节的Aδ和C纤维具有小的感受野，可以被关节的伤害性刺激所激活，这些感受器能够感受关节的机械刺激，也能感受关节的化学刺激（如释放的炎性介质），此外，关节内还有一些其他的神经纤维，不能够被正常的伤害性刺激所激活，这些纤维被称为静止感受器，只有在关节内损伤和炎症已经形成，才能被激活并应答、敏化，从而形成痛敏^[5]。

2．外周机制

骨性关节炎是以关节软骨破坏，伴随有软骨下骨破坏为特征的疾病。在骨性关节炎中，降解酶如金属蛋白酶，能够破坏关节软骨、改变基质的一致性，同时也能够增加软骨细胞的活性，促进骨赘的形成。滑膜的水肿和炎症及关节积液的增多都能增加关节内部及外部结构的压力。组织损伤可以激活伤害性感受系统，产生主观痛感觉，而释放到关节腔内的炎症介质如缓激肽、组胺、前列腺素、乳酸、P物质，降钙素基因相关肽(CGRP)等，能够降低外周伤害性感受器的发放阈值，使其对痛性刺激更易感，而这些介质的释放可以触发正反馈，使更多的炎症介质释放 ^[9]，通过有髓细纤维Aδ纤维或无髓c纤维将伤害性性信息传到脊髓背角，这个过程将影响邻近的神经元活动并将痛信息扩散，从而使关节整个外周区域敏化，产生痛敏。

3．炎性机制

炎症的主要标志是红、肿、热、痛和功能障碍，而这些炎症特征在OA并不全部体现。OA的疼痛可能归因于软骨产生炎性介质所导致，这就是所谓的沉默炎症。异常的软骨细胞能够激活炎性介质，如白介素－1和许多前列腺素^[10]，而每一个介质都参与疾病的发展。伤害性刺激可以导致外周和脊髓的前列环素酶（COX）-2显著上调，滑膜释放的前列腺素能够敏化外周伤害性感受器末梢，使外周局部产生痛觉超敏。因此，前列腺素一直是寻求OA治疗方案所关注的因素，特别是近期发现消炎药可能增加心血管风险的危险，目前，前列腺素对软骨的作用知之甚少。前列腺素E2（PGE2）被证实是产生炎症的主要因素，研究发现在软骨上添加PGE2可促进金属蛋白酶的产生，并上调IL-1的一些作用^[11]，而且，PGE2的增加可以减少蛋白多糖的合成，而COX-2的抑制剂则有助于蛋白多糖的合成^[12-15]。

4．中枢机制

Aδ纤维传递的冲动通过外周神经到达脊髓背根，然后进入脊髓背角，C纤维通过相同的路径，缓慢的将冲动传递到中枢神经系统。Aδ纤维终止在脊髓背角I和V板层，C纤维终止在Ⅱ型板层。从脊髓背角，信息通过上行痛觉传导通路传递到脑干、下丘脑、丘脑和大脑皮层。来自于脊髓上位中枢（躯体感觉中枢和边缘皮层）的下行抑制系统通过中脑导水管周围灰质投射到脊髓背角，参与调控脊髓背角来控制疼痛。

5．外周及中枢敏化

随着外周损伤、炎症反应的出现，各种神经递质从受损细胞和炎性细胞中释放，包括巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞。伤害性刺激也可导致伤害感受性传入纤维释放神经递质，如P物质、神经激肽A、降钙素基因相关肽，这些反应产物将导致外周传入纤维痛阈值下降，增加外周传入纤维对刺激反应的幅值和自发活动^[9]，以及增大刺激可诱发的动作电位的面积，这种现象称为外周敏化^[16]。

类似外周敏化，在脊髓背角中枢伤害性信息传递也可被敏化。外周伤害性信息的不断的输入将调控脊髓的痛传递神经元，并导致神经元突触的兴奋性增加和发放阈下降。小的伤害性刺激的也能引起很明显的疼痛（痛觉过敏），而非伤害性的正常刺激也能引起疼痛（痛觉超敏），并且感觉疼痛的范围超过了原本组织损伤的范围，这就是中枢敏化^{[17, 18]}。我们的研究证实神经胶质细胞内谷氨酸－谷氨酰胺循环参与大鼠炎性痛诱导的脊髓中枢敏化^[19]。

中枢敏化包括活化、调控以及修饰。脊髓神经元的修饰导致受体和递质的改变以及结构重组（或是神经元的自然重组），或者对脊髓伤害性感受器的脱抑制。这就形成一种假设，局部抑制性中间神经元的死亡将导致脊髓背角伤害性感受器的脱抑制，该抑制性中间神经元的位置可能被来自背角的Aδ所替代。外周和中枢敏化现象反映了中枢系统的可塑性变化，使神经系统可以应对不断变化的外界信息^[20]。

上述机制可部分解释疼痛严重的OA患者而其放射线损害改变不重，二者表现不平行的现象。

6．脊髓神经元过度兴奋性

脊髓神经元的过度兴奋性要么来自于伤害性刺激要么来自于神经病理痛，但是这两种机制不同。伤害性刺激通常被用于诱导炎性痛，表现为痛敏区增大，脊髓部位其临近的神经元被激活，导致痛阈值下降并增加临近神经元对痛刺激的敏感性。中枢敏化是组织损伤、外周敏化以及损伤的神经纤维的异常放电的后果，被敏化的神经元通常具有扩大了的感受野，而且，中枢敏化可以使脊髓节段更多的神经元对伤害性刺激起反应。

越来越多的证据支持在慢性骨关节炎的疼痛中，中枢敏化在中枢性疼痛途径中起到主要作用，有学者对62例女性OA膝关节置换患者和22例健康人进行各下肢肌群压痛阈的测定，发现膝关节骨性关节炎患者的阈值明显低于对照组，提示痛觉致敏与中枢敏化是一致的，较低的痛阈值常与疼痛严重度，关节炎致残严重性和生活质量的降低有关^[21]。

7．兴奋性氨基酸的调节机制

谷氨酸是神经系统主要的兴奋性神经递质，亦存在于Aβ、Aδ和C神经纤维中。在重复伤害性刺激下，谷氨酸和神经肽被突触末梢共释放到突触间隙，谷氨酸激活NMDA受体^[22]，神经肽激活神经肽受体。另外，许多神经调质亦纷纷表达，包括P物质，降钙素基因相关蛋白（CGRP），类罂粟碱，神经营养因子，前列腺素^[9]，作用于中枢神经系统，它们主要影响脊髓其临近神经元对痛刺激的敏感性，在维持骨关节炎的疼痛方面发挥着关键的作用。

8．其他机制

Wind Up现象

当动作电位到达神经末梢，突触前膜去极化，钙离子通道打开，钙离子进入突触前末梢，触发递质的释放。Wind Up现象是非常特异的，指的是外周神经以C纤维的强度重复刺激，导致脊髓的神经元对刺激的反应越来越强。 Wind Up现象存在的时间很短（数秒到数分钟），在重复伤害性刺激下，“Wind Up”可以加剧疼痛，机制可能不是通过增加神经递质释放，而是通过改变突触后膜来实现的，比如钙离子进入突触后膜激活了NMDA受体。当皮肤在重复的短暂的热脉冲刺激下，“Wind Up”现象也会出现。然而，需要注意的是“Wind Up”现象既不是一个长时程的兴奋过度，也不等同于中枢敏化。

交感反应

当受到伤害性刺激，交感神经系统释放去甲肾上腺素到外周组织，这将降低外周神经细胞的发放阈值，增加其对刺激的敏感性。

上述这些理论都是疼痛的病理学机制，但在骨关节炎中未能诠释清楚，未来的理论将通过对OA疼痛的症状描述及疼痛经历的分析，做出更加准确及详尽的总结。

9．治疗

骨性关节炎的疼痛是多因素的，目前针对炎症介质如前列环素酶的抑制剂，包括经典以及新型非甾类抗炎止痛药物；针对炎症细胞因子如白介素-1等，IL-1受体拮抗剂的治疗等，但疗效甚微，中枢阿片受体抑制剂治疗的成瘾性，限制了在骨性关节炎的治疗，所以仍有大部分病人仍处在疼痛的折磨中。而在了解其疼痛机制后拓宽针对骨性关节炎疼痛的治疗手段，可能会对骨关节炎的治疗探索出新的思路和方法。随着分子生物技术的进步是显着推动疼痛的治疗,，在药物基因组学和药物遗传学研究进展使我们对疼痛的治疗向个性化发展,治疗药物层出不穷,包括阿片受体的配体，缓激肽拮抗剂，前列腺E-1抑制剂，谷氨酸受体拮抗剂（NMDA受体^[22]及AMPA/KA受体拮抗剂），P物质和神经激肽受体拮抗剂^{[23, 24]}，去甲肾上腺素转运抑制剂^[25]，P2X2神经元的受体拮抗剂[26]和作用于一氧化氮的止痛药^[27]。一些大麻素类也在用于治疗疼痛^[28]。现发现鱼源性河豚毒素有镇痛作用，开始用于阿片成瘾撤离现象。松果壳含有止痛疗效的多肽，包括芋螺毒素，ziconotide（钙通道阻滞药），已得到批准用于疼痛的治疗^{[29, 30]}。各种细胞和基因治疗也正在应用于疼痛的治疗。