【节选】三、疼痛整合中枢《疼痛解剖与生理基础》

三、疼痛整合中枢

脊髓背角由初级感觉传入末梢、脊髓中间神经元、脊髓投射神经元和脊髓上结构的下行纤维组成，构成复杂的神经网络，是感觉信息传入的门户和整合的初级中枢。

(一)脊髓背角

瑞典解剖学家Rexed(1952)根据神经的形状、大小、走向和密度，按罗马字母I-X将猫的脊髓灰质分为10层，后来的研究证明这种分类也适用其它动物，因此被广泛接受。与感觉传入有关的主要的I-VII层和X层。

众所周知，感觉传入由背根传导。近来的研究表明在腹根中有30%是无髓鞘纤维，其中大多数是背根神经节细胞的传入轴突，这违背了经典的感觉传入由背根进入脊髓的概念。有证据表明伤害性信息也可通过腹根C纤维传入，终止在背角的浅层。在切断背根的动物上，刺激坐骨神经引起血压轻微升高，动脉注射缓激肽增加屈肌运动神经元和背角神经元的发放。切断腹根后刺激其向心端，不影响运动神经元和背角神经元的活动，但刺激远心端引起这些神经元兴奋，说明腹根传入并非经腹根直接进入脊髓，可能在腹根中延伸一段又返回到背根。

1.I层：是覆盖在脊髓背角表面最薄的一层细胞，通常大约是一个细胞的厚度，在背角的最表面将背柱和背角胶质区分割开来，并且向外侧扩展，呈弧形从腹面卷曲在背角II层的腹面，贯穿脊髓全长，荐骶和腰段最明显。神经元主要是边缘细胞，胞体为梭形或锥形，直径20-60微米，其树突很长而少分支，很少有小棘，以内外走向扩展，与II层平行，偶尔进入II层。边缘细胞的轴突很细，常源于树突，轴突进入附近白质后分升、降支，部分以脊髓前连合投射到脑干和丘脑，部分进入脊髓的其他区域，形成节间联系。边缘细胞的传入来自李骚氏束和附近白质的轴突细支，以及来自其紧邻的第II层细胞的轴突传入，在大鼠I层神经元接受的传入中，50%以上来自外周初级传入，主要是传导高阈值机械感受器冲动的Aδ纤维。

2.II层：贯穿脊髓全长，荐骶、腰和第一颈髓等节段最为发达。由排列紧密的小细胞和纤维末梢组成的网状组织，在显微镜下呈透明状，是背角最明显的一层，类似一对浓密的双眉，也叫罗氏胶质层(SG)。细胞有多种类型，以位于背部(IIo)的柄细胞和腹部(IIi)的岛细胞两类细胞为主。柄细胞是因其树突上具有短柄状小脊而得名。柄细胞的轴突投射到I层，将初级传入信号中继至I层神经元，其功能参与兴奋性突触传递。岛细胞轴突重复地在它们的树突树附近分支，扩展至整个II层，树突呈柱状沿II层头尾方向平行走向，树突重复分支，又常常分出细支，末梢是念珠状终末，含有密集的突触小泡，只有单一的树突棘进入突触球结构。岛细胞的被认为是抑制性中间神经元。

伤害性传入主要终止在SG，它与SG中间神经元、背角层(III-V)投射神经元的树突和脑干下行纤维形成局部神经网络。在SG有丰富的经典递质、神经肽及其受体，它是伤害性信息传入的第一站，是脊髓中神经结构和化学组成最复杂的区域, 因此,SG层是痛觉调制的关键部位。

在I-IV层(特别是II层)中，有一种特有的突触球(glomeruler)结构，它是由居于中心的初级传入末梢和包围在四周的许多树突和轴突组成，相互构成轴突-轴突、轴突-树和树突-轴突型的突触。这种突触球在伤害性信息调制中起重要作用。突触球是SG中最突出的一个结构，它由无髓鞘纤维中央轴突终末和紧紧包围中央轴突的几个树突与轴突终末，共同形成的一种球状的突触结构，胶质细胞将这种复合体与周围分割开来。这个特化的突触球是背角的一个关键结构，如此复杂的突触联系为感觉信息的加工提供了精细的形态基础。虽然突触球是SG中的一个标志性结构，但相对突触总量而言，仍然居寡(约5%)，大多数是非突触球结构的轴-树突触。

3.III层：贯穿脊髓全长，腰段最发达，胸段最小，由大量的有髓鞘纤维、投射神经元和类似II层中的中间神经元组成，因此过去也将此层归于II层(SG)。III层细胞较大，形态多样，分布疏松，其树突和轴突分支更为广泛。部分脊颈束神经元和背柱突触后神经元分布在此层，它们的树突呈天线样走向背部伸延到II层直接接受初级传入C纤维的单突触联系。另一类锥体神经元的树突呈扇形分布，可直接与各种类型的初级传入形成突触，大部分传入纤维介导毛囊感受器和巴氏小体信息，也有小纤维终止在III层。III层神经元轴突除投射到SG层、背角深层和邻近的白质，除了构成脊髓内的联系外，大量的轴突投射到延脑尾端的薄核、楔核和外侧颈核。

4.IV层：是背角中相对厚的一层，由各种大小不同形态各异的神经元组成。小细胞8-11微米，大细胞35-45微米。基于神经元大小不同的非均匀性和特大细胞的存在，很易与III层区分。大的天线型神经元，其树突像天线一样延伸到II层呈广泛分布，与SG细胞的轴突和初级传入形成突触。此外还有树突纵向分布的中央神经元和树突横向分布的神经元。大量脊颈束和脊丘束神经元胞体位于IV层，其轴突分别经前连合投射到对侧外侧颈核和丘脑，有些神经元轴突也到达背角的V、VI和VII层等其他区域。由于IV层神经元的树突伸到I-III层，它可直接接受进入背角浅层的初级传入，同时，初级传入纤维也直接进入IV层，与神经元胞体和树突形成轴突-胞体突触和轴突-树突突触。许多轴突-轴突突触和树突-树突突触在IV层形成突触球结构。

5.V层：在背角是内外走向最狭窄的部分，而在背腹走向很厚，位于被称谓背角"颈"部的区域。除胸段外，V层分为外、内两区，外侧区约占三分之一，内含较大的神经元(30-45微米)，而内侧区是有许多密集排列的小神经元(8-10微米)。由于外侧区含有大量的有髓鞘纤维，因此，组织染色的显微切片观察呈网状结构组织，是V层的一个明显标志。V层神经元的树突与IV层神经元的树突相似，更多的呈纵向辐射状，基树突也比IV层神经元的大。大量属于脊丘束神经元，初级传入和脑干下行纤维与其形成突触，这些神经元的轴突经前连合投射到对侧丘脑，另一些神经元轴突经同侧外侧索投射到外侧颈核。

6.VI层：是背角的最底层，只在脊髓的颈、腰膨大部存在，与V层相比，细胞较小，8-35微米，排列规则。在显微镜下，从层比V和VII层暗，也分内外两区，内侧区是一群排列紧密染色深的小神经元，而外侧区是三角形和星状的较大的神经元。树突分布类似V层细胞，呈背腹和内外的辐射走向。来自脑的大量下行纤维和初级传入终止在此层。VI层的大多数神经元可能属于脊髓内的固有系统，也存在大量的投射神经元，其轴突投射到外侧颈核和丘脑。

7.VII层：是脊髓灰质的中心部分，是一个不规则区域，脊髓不同节段形状不同，在颈、腰膨大处延伸到脊髓腹角。VII层中有大量投射神经元、中间神经元和运动神经元存在，接受来自红核的下行纤维。投射神经元轴突上行至中脑和小脑。

8.X层：是围绕中央导水管周围的灰质，并包括灰质连合，接受来自皮肤和内脏的会聚性伤害性传入。

VIII和IX层：位于脊髓腹角，是运动神经元集中的区域。

(二)丘脑与大脑皮层是痛觉高级中枢

感觉传入冲动通过几个传导束到达痛觉的高级中枢--丘脑，进行加工和整合。

1.内侧丘脑核团：主要包括髓板内核、丘脑中央下核(nucleus submedius,Sm)和腹内侧核(VM)和背内侧核(MD)。主要参与介导伤害性感受和痛感觉的情绪-激动成分，(1)丘脑髓板内核主要包括丘脑中央外侧核(CL),中央中核(CM)和束旁核(Pf)或称CM-Pf复合体以及其它一些结构。

(2)丘脑中央下核(Sm))也称胶状核(G), 位于腹内侧丘脑中线两旁，传入轴突来自脊髓背角的I层神经元。Sm核传出主要投射到同侧腹外侧眶皮层。Sm核可能可能主要参与与痛觉的情绪-激动成分的整合。

(3)腹内侧核(VM)和背内侧核(MD)主要接受源于脊髓背角的I层和三叉神经尾端亚核的STT神经元传入。VM 和MD的传出分别投射到属于前脑边缘系统的岛叶皮层前区和扣带皮层前区，因此，这两个核团可能参与痛觉的情绪情感反应。

内侧丘脑核团神经元的轴突广泛投射到大脑皮层，包括与情感有关的额皮层，它也接受与边缘系统、下丘脑有密切联系的网状结构的传入。因此，这个与痛情绪反应有关的通路统也被命名为旁中央系统。

2.外侧丘脑核团：包括腹后核群 (PO)、丘脑网状核(Rt)和未定带(Zona incerta I, ZI)。主要参与痛觉-鉴别方面，(1)腹后核群 (VP)也称腹基复合体(VB)，由腹后外侧核(VPL)和腹后内侧核(VPM)组成，主要接受脊丘束(STT),脊颈束(STT)和突触后背柱通路的伤害性传入。许多VB神经元被伤害性热或机械躯体刺激所激活, 神经元和感受野有相对的拓扑分布。VB神经元对刺激强度的编码能力, 提示VB复合体参与痛觉的感觉-鉴别成分。刺激人的VPL和VPM引起疼痛感觉，一例心绞痛患者的报告指出, 刺激VPL可诱发心绞痛的发作。VB神经元传出是投射到大脑皮层感觉区，刺激SI皮层可逆向激活VPL核伤害感受神经元。

(2)丘脑后核群(PO)位于丘脑外侧部,包括后腹核内侧部(POm)、外侧部(POl)、后腹核间核(POi)、上膝体和内膝体大细胞核，其中POm可能与伤害性感受更重要。POm接受源于脊丘束、脊颈脑束和突触后背柱通路的传入投射，呈双侧性感受野和躯体与内脏的传入会聚。 PO神经元传出投射到岛皮层(isular cortex)和SII区。

(3)丘脑网状核(Rt)接受丘脑网状核也接受STT和脑干网状结构传入，未定带接受脑干网状结构, 背柱核和三叉神经尾端亚核的输入。其传出投射到丘脑核团和体感皮层。

3.大脑皮层：作为人类感觉整合的最高级中枢，接受各种感觉传入信息进行加工，最终上升到意识。虽然长期来对大脑皮层在痛觉中的作用的研究方新未艾，但结果不能令人满意。临床观察表明，刺激患者皮层感觉I区很少报告有痛感，切除感觉I和II区，也未发现疼痛有明显改变，个别患者报告有短时间的疼痛减轻，因此一般认为皮层感觉区在疼痛知觉中作用不大。然而，实验性损伤刺激引起受试者产生疼痛时，在皮层感觉区可记录到长潜伏期的诱发慢波反应，并可被镇痛药抑制。动物体感皮层也可记录到类似的对镇痛要敏感的慢波反应。由于对知觉研究技术上的限制，很难在人体上进行更深入的实验性研究，又没有理想的动物模型，因此，皮层哪些部位接受痛觉传入，如何进行信息整合达到知觉，知之甚少，尚无明确的结论。

近来，随着正电子发射断层扫描(PET)、 单光子发射断层扫描(SPET)和功能核磁共振技术(fMNT) 的发展及应用，以区域脑血流图(rCBF)变化作为脑区激活的指标，显示脑活动的人体脑成像图，从而直观地观察疼痛发展过程中不同脑区活动的变化，对皮层在痛觉知觉中的作用的了解也日益增多。脑成像的大量研究，对实验性瞬时痛、持续性痛和临床病理性痛条件下脑高级中枢的活动变化，积累了不少有重要价值的资料，加深了对痛觉机制的认识。实验性急性痛激活痛刺激对侧前扣带回(ACC)、脑岛、大脑体感区(SI、SII)、前额皮层、丘脑和小脑，提示这些脑区参与急性痛的中枢信息加工。与急性痛有明显的差异，神经病理痛不仅激活的脑区不同，而且常常呈双侧性，如下肢神经损伤患者的持续性神经病理痛引起双侧的前额叶外侧下部、脑岛、后顶叶、后扣带皮层的区域脑血流图(rCBF) 增强。这些结果支持早期的临床观察，皮层体感区在临床病理性痛的感知机制中作用不大。值得注意的是，疼痛刺激引起前扣带回皮层活动增强时，丘脑活动反而下降，提示前扣带回的痛觉信号可能不是脊髓丘脑束传导，而是脊髓下丘脑束。已经知道后者的传入纤维终止在介导痛觉情绪成份的边缘系统，病理性痛总是伴随强烈的情绪反应，因此前扣带皮层、前额皮层和岛皮层参与病理性痛传入的整合，是不难理解的。脑成像所显示的是功能整合的总体结果，如疼痛引起感觉中枢激活时，小脑的rCBF也有变化，未必表明小脑在痛觉信息传递中起重要作用，而可能是疼痛继发性引起的小脑运动功能的表现。综合上述，脑成像研究表明，不同的皮层区域参与不同性质痛觉信息加工，生理性痛觉信息主要在丘脑的特异核团和皮层体感区加工整合，而与边缘系统有密切联系的皮层区整合病理性痛传入。