中药钙拮抗剂的研究进展

中药钙拮抗剂的研究进展

发表者：杨雪军 1795人已访问

摘  要：按照中药功效，总结论述钙拮抗剂作用的单味中药，为临床辨证论治与辨病论治相结合用药提供参考和依据。

关键词：中药，钙拮抗剂，中药药理，中医药治疗

 

钙拮抗剂（calcium antagonist，CA）又称钙通道阻滞剂（calcium channel blocker，CCB），目前已广泛应用于各类心血管疾病如高血压、冠心病、心率失常、脑血管疾病等的治疗。长期研究表明CA不仅能降低血压、抗心律失常,且对各类心、脑、肾、血管等靶器官具有重要的保护作用，故能减少各类并发症的发生。随着钙拮抗剂的广泛使用，其副作用亦与其治疗效果如影随形，如便秘、恶心、头晕、头痛、眩晕、踝部水肿、心力衰竭加重、窦性心动过缓及低血压、窦房或房室传导阻滞等等，在一定程度上影响了其进一步推广和应用。

20世纪80年代，陈可冀院士率先提出关于中药钙拮抗剂(Chinese Medicine Calcium Antagonist，CMCA)的概念。中药钙拮抗剂属于天然药物、副作用小，而且中药经过长期的使用和检验，其疗效和安全性均有相对高的保障。同时，中药钙拮抗剂具有降压作用缓和、疗效巩固、改善各类症状，并可以有效减轻西药的副作用。

然而，目前临床在中西医结合治疗的过程中，存在简单的中药加西药的情况，使得两者的临床疗效非但不能获得协同，甚至出现了拮抗作用。因此，如何既能有效遵循传统中医学辨证论治精神，又能借鉴中医药现代研究成果，使得辨证与辨病论治得到充分结合，从而取得更好的临床疗效，是一项很有意义的工作。

兹对具有钙拮抗剂作用的中药按其功效进行分类综述，为临床辨证和辨病论治提供借鉴。

一、钙拮抗剂之补益剂

   中药补益剂包括益气、温阳、补血和滋阴药，根据人体气血阴阳之不足各有所用。在这类药物中，目前研究较多的钙拮抗剂有人参，黄芪和当归。

   人参：性味甘、温。归脾、肺经，功效大补元气，补脾益肺，生津止渴，安神益智。人参含皂苷、多糖、单糖、黄酮类等化合物，而人参皂苷是人参主要的活性成分。崔氏等^[1]实验证明在抗心肌缺血再灌注损伤作用中，作为心脏停搏液的添加剂，亚型人参二醇组皂苷(PDS)在40-160mg／L的浓度范围，有钙拮抗剂样作用，且在一定范围内随着浓度递增，该作用增强。但当PDS浓度增至320mg／L时，钙拮抗剂样作用消失。张氏等^[2]通过观察人参皂苷单体（Rb1）对豚鼠缺血心室肌细胞动作电位(AP)和L-型钙离子通道的影响发现，Rb1抑制缺血心室肌细胞钙离子通道的开放，随浓度增加钙电流显著降低，具有浓度依赖性。Rb1缩短缺血心肌细胞AP时程和抑制钙通道的作用，可能是其抗心肌缺血的机制之一。

黄芪：味性甘，微温。归肺脾经。功效补气升阳，益卫固表，利水消肿，托疮生肌。化学成分包括黄芪多糖、黄芪皂苷、葡萄糖醛酸、多种氨基酸和叶酸等。江氏等认为^[3]大剂量的黄芪皂苷可抑制心肌细胞钠钾ATP酶活性，从而间断抑制钠钙交换，使Ca²⁺浓度增高，或者抑制磷酸二酯酶活性，是心肌cAMP浓度增高，而呈正性肌力作用；反之，小剂量AMS兴奋钠钾ATP酶活性，呈负性肌力作用。

    当归：性味甘、辛，温。归肝、心、脾经。功效补血，活血，调经，止痛，润肠。黄氏^[4]应用膜片钳技术观察当归提取液(EAS)对豚鼠心室肌细胞钠、钙离子通道的影响，结果发现：EAS对钠通道电流(INa)和L型钙通道电流(Ica-L)均具一定程度的浓度临时性阻滞作用，使其I-V(电压-电流)曲线均上移，但均不改变峰值、激活和反转电位，提示EAS于不同膜电位水平对INa和ICa-L均具有均匀一致的阻滞作用。

 

二、钙拮抗剂之活血祛瘀剂

   活血祛瘀剂具有通利血脉、促进血行、消散瘀血为主要作用，根据其作用强弱分为活血、逐瘀和消癥。在这类药物中，目前研究较多的钙拮抗剂有川芎和丹参，还有具有化瘀止血作用的三七，诚然也包括补益剂的当归。

川芎：性味辛，温。归肝、胆、心包经。功效活血行气，祛风止痛。川芎嗪是川芎的有效成分之一，属酰胺类生物碱，化学结构为四甲基吡嗪(TMP)，目前，川芎嗪的钙拮抗作用已经被多数学者所认可^[5]。川芎嗪对于心血管系统、平滑肌及神经细胞均具有钙拮抗作用。如川芎嗪通过拮抗由钙调素激活的核苷酸磷酸二酯酶的活性，不仅能阻滞细胞外钙离子经钙离子通道进入细胞，也能阻滞血管平滑肌细胞内储存钙离子的释放，从而减轻缺血心肌钙超载损害。TMP不仅能抑制神经细胞膜L型钙通道^[6]，并且能减少细胞内钙库释放，两条作用途径均使细胞内钙[Ca²⁺]i降低，抑制钙超载，这可能是TMP治疗早老性痴呆（AD）的神经保护机制之一。

    丹参：性味苦，微寒。归心、肝经。功效活血调经，凉血消痈，清心安神。张氏等^[7]的实验证实，丹参素可能通过阻滞钙内流和激活K_cn，明显舒张冠脉。Paradis^[8]的实验证明，丹参酮ⅡA可以阻断心肌细胞L-型Ca²⁺通道，阻止Ca²⁺内流，具有Ca²⁺阻滞剂的特点，可通过阻止心肌细胞内钙离子超载而抑制心肌肥厚信号的传导。李永胜^[9]等认为，在丹参酮ⅡA作用的早期以其抗氧化损伤作用为主，通过抑制AngⅡ激活细胞膜上的NADH／NADPH氧化酶，清除0₂^-、提高SOD的活性来发挥作用；以后可能通过其Ca²⁺阻滞药的特点，削弱AngⅡ所诱导的钙内流、防止细胞内钙离子超载，部分阻断AngⅡ引起的原癌基因C-fos、蛋白激酶c(PKC)的激活等对内皮细胞损伤信号的转导，从而阻止内皮细胞的凋亡、上调eNOS的基因表达；起到对血管内皮细胞及其功能的保护作用。

    三七：性味甘、微苦，温。归肝、胃经。功效化瘀止血，消肿定痛。其活性成分主要是三七总皂苷(PNS),其中以Rbl和Rg1为主。郭氏等^[10]认为PNS能改善左心室舒张功能，这与其提高肌浆内膜上钙泵活性，纠正心肌细胞内钙离子(Ca²⁺)超负荷及提高左心室心肌能量有关。张氏等^[11]认为，Rb1和Rg1对钙离子转运都有抑制作用，Rb1的作用在于阻止外源性钙离子流入，而Rg1的作用则为抑制胞内钙离子的释放，由于Rb1和Rg1分别作用于钙转运的不同环节，故二者在作用上表现协同。

 

二、钙拮抗剂之清热剂

   凡以清泄里热为主要作用的药物均可称为清热药，根据其兼有功能分为清热泻火、清热燥湿、清热凉血、清热解毒、清虚热等。在这类药物中，目前研究较多的钙拮抗剂有黄芩、黄连、丹皮、赤芍药和莲子心。

黄芩：性味苦，寒。归肺、胃、胆、大肠经。功效消热燥湿，泻火解毒，目赤肿痛，止血，安胎。黄芩甙是黄芩的主要成分。黑氏等^[12,13]发现黄芩苷和维拉帕米均可使去甲肾上腺素、KCl及CaCl所致的大鼠离体主动脉条收缩张力下降，量效反应曲线右移，最大效应降低，提示黄芩苷具有类似维拉帕米的阻滞钙离子通道的作用，并随黄芩苷浓度的增加，可剂量依赖性地显著降低平滑肌细胞静息[Ca²⁺]i，同时显著抑制去甲肾上腺素(NE)和高K⁺引起的细胞。

    黄连:性味苦，寒。归心、胃、肝、大肠经。功效清热燥湿，泻火解毒。小檗碱(Ber)即黄连素，是其主要成分，具有抗心律失常、降压、松弛动脉平滑肌的作用。膜片钳实验研究表明^[14]，Ber对心室L和T型肌细胞钙通道均有抑制作用。其静注对犬心有较强的正性肌力作用，使心率减慢，舒张压下降，脉压增加，总外阻力下降，每搏输出量增加^[15]。小檗碱还能松驰去甲肾上腺素、高钾和钙剂引起的兔主动脉、肠系膜动脉和肾动脉收缩，其作用原理同维拉帕米相似，为非竞争性钙拮抗剂^[16]。

    牡丹皮：性味苦、辛、微寒。归心、肝、肾经。功效清热凉血，活血散瘀。丹皮酚(Pae)系从中提取的活性成分之一。唐氏等^[17]报道,丹皮酚有抗心律失常作用，其机理可能与拮抗再灌注引起的细胞钙超载有关，对乳鼠心肌细胞的Ca²⁺摄取有显著抑制作用，且能明显减慢心肌细胞的搏动性，其作用类似于慢通道阻断剂，对正常及钙反常产生的氧化作用均有拮抗作用。张氏^[18]认为丹皮酚降压作用与其结构中酮基、羟基有关，当改变结构中的酮基，降压作用消除，而去羟基则作用减弱。用去牡丹酚的煎剂10g·kg^-1对肾型高血压犬灌胃，连续1O天，血压也有所下降。说明丹皮中降压成分不仅仅是牡丹酚，其它成分也有降压作用。

    赤芍药：性味苦，微寒。归肝经。功效清热凉血，祛瘀止痛。赤芍总苷(TPG)为赤芍药的主要活性部位，化学本质为单萜苷类化合物。何丽娜^[19]等实验发现赤芍总甙对胞内钙超载所致神经细胞损伤具有显著的拮抗作用，活细胞MTT测定和上清液中LDH检测提示：赤芍总甙l2.5～200ug·ml^-1均有显著拮抗KCl型及NM-DA型钙超载损伤，并显著降低细胞内钙离子浓度。于永红^[31]等的研究证实;赤芍对钙离子通道有较强的抑制作用,而且可明显减少家兔实验动脉粥样硬化病灶钙离子的积累，对冠心病的进一步防治起着积极的作用。

    莲子心：性味苦、寒。归心、肾经。功效清心安神，涩精止血。莲子心中所含有的生物碱类物质主要有：莲心碱（Lie）、异莲心碱、甲基莲心碱、荷叶碱、前荷叶碱、牛角花素、甲基紫堇杷灵、去甲乌药碱、莲心季铵碱。赵颖等^[20]用膜片钳全记录方法研究发现，Lie具有浓度依赖性阻滞豚鼠心室肌细胞L型钙通道电流的作用，此作用可能是Lie抗多种实验性心律失常的重要机理之一。

 

四、钙拮抗剂之祛风湿药

    凡以祛除风湿、解除痹痛为主要作用的药物，称祛风湿药。本类药物能祛除留着于肌表、经络的风湿，其中部分还分别具有舒筋、通络、止痛，及强筋骨等作用。适用于风湿痹痛、筋脉拘急、麻木不仁、半身不遂、腰膝酸痛、下肢痿弱等症。目前研究较多的钙拮抗剂有防已、北豆根和青风藤。

    防己：性味苦、辛，寒。归膀胱、肾、脾经。有汉防己（粉防已）和木防己之分，目前一般使用汉防已。粉防己碱Tet，又名汉防己甲素是中药汉防己中提取的主要生物碱。粉防己碱作为中药来源的钙拮抗剂之一，其降压、舒血管、降低心肌收缩力等心血管作用已被广泛研究。夏国珑等^[21]的研究表明粉防己碱是天然的非选择的钙通道阻滞剂，又是钙调蛋白的拮抗剂。Tet对钙通道及钙激活钾通道均有阻滞作用，从而引起胞内钙浓度降低，减轻再灌注损伤时细胞内钙超负荷，进而抑制黄嘌呤脱氢酶向氧化酶转化，减少氧自由基的形成，同时抑制膜的脂质过氧化，使膜的通透性及完整性不受损害.

    北豆根：味性苦，寒，有小毒。归肺、胃、大肠经。功效善降泄，具有清热解毒，利湿消肿。其提取出的北豆根总碱可同时阻滞Na⁺及Ca²⁺，即它同时是钠与钙离子的通道阻滞剂，北豆根总碱对多种心律失常模型均有效,是一种广谱抗心律失常药物^[22]。蝙蝠葛碱(Dau)也是粉防已的一种主要成分，Dau对心血管系统及神经系统均能起到钙拮抗剂的作用。心血管系统方面，Dau的降压作用与其拮抗钙通道有关，而其抑制钠、钾、钙通道则是其抗心律失常的作用机制^[23]。Dau可明显抑制由MM-LDL，MM-VLDL诱导的体外培养单核细胞PDGF-B蛋白量的增高以产生抗动脉粥样硬化(AS)作用，机理可能与其钙拮抗作用有关^[24]。神经系统方面，实验表明，Dau和蝙蝠葛苏林碱均是一种神经元钙通道阻滞剂。

青风藤：性味苦、辛，平。归肝、脾经。功效祛风湿，通经络，利小便。青藤碱(Sin)是从中药青风藤中分离得到的异喹啉类生物碱，具有抗炎、免疫抑制、镇痛、扩血管降压、抗心律失常等药理作用，临床上用于治疗类风湿性关节炎及心律失常。李乐^[25]等的研究显示，Sin具有剂量依赖性抑制血管平滑肌细胞(VSMC)增殖作用。经过进一步的实验从正常条件下VSMC和缺血缺氧条件下VSMC研究Sin作用，提示Sin可能通过对VSMC膜上电压依赖性钙通道(VDC)和受体操纵性钙通道(ROC)的双重抑制作用，降VSMC[Ca²⁺]_i，继而使蛋白激酶C(PKC)活性降低，使VSMC内磷酸化的细肌丝等脱磷酸，引起血管舒张，改善组织血液灌流，这可能是Sin对抗缺血缺氧性疾病的药理学基础。

 

五、钙拮抗剂之化痰药

    凡具祛痰或消痰作用的药物，称化痰药。主要用于痰多咳嗽或痰饮气喘，咯痰不爽之证。目前研究较多的钙拮抗剂有白附子和前胡，银杏叶属平喘药也在此一并阐述。

    白附子：性味辛、甘，温。有毒。归胃、肝经。功效燥湿化痰，祛风止痉，解毒散结止痛。现在研究证明从关白附中分离的关白附甲索(GA）等生物碱具有抗心律失常活性。裴德安等^[26]认为GA对I_Ca-L有阻滞作用，并呈一定的浓度依赖性。不同浓度GA使I_Ca-LI-V曲线上移，但不改蛮箕激活电位、峰值电位和反转电位，提示GA在不同膜电位水平对I_Ca-L呈均匀一致的同等程度阻滞。GA对I_Ca-L的阻滞作用为GA的抗心律失常作用机制之一，也可解释GA在多细胞标本上使动作电位缩短的原因。

    前胡：性味苦、辛，微寒。归肺经。功效降气化痰，宣散风热。Kozawa^[27]等的研究显示前胡提取物(Pd-E)具有钙拮抗剂作用，可以扩张冠脉。刘小叶^[28]认为，白花前胡丙素Pra-C是白花前胡的主要有效成分，它阻滞钙通道，解除冠脉痉挛，降低后负荷而降低心肌耗氧；同时限制了胞内及线粒体内钙聚集，保护线粒体功能。

银杏叶：性味甘、苦、涩，平。归心、肺经。功效敛肺，平喘，活血化瘀，止痛。金钠多是目前世界上公认的标准化银杏叶提取物，其主要的生物活性成分是银杏内酯和黄酮甙，具有多种复杂的生物学效应。刘玉等^[29]的研究结果显示，各金钠多保护组[Ca²⁺]i较相应的损伤组明显下降、MMP明显升高，提示金钠多有抑制细胞内Ca²⁺超载、提高MMP的作用。利用细胞膜片钳术，进一步在分子水平研究银杏叶提取物对Ca²⁺通道的影响，张绪国等^[30]的实验结果表明，银杏叶提取物对Ca²⁺通道有抑制作用。在分离的单个心室肌细胞上所记录到的Ca²⁺电流其特性，具有电压依赖性，在去极化时被激活，因此推测银杏叶提取物可能是通过抑制慢钙通道来缩短APD₅₀、APD₉₀，从而缩短有效不应期，发挥其抗心律失常的作用。

 

六、钙拮抗剂之其他中药

在其他功效的中药中，目前研究较多的钙拮抗剂有化湿药厚朴，平肝熄风药勾藤、敛肺涩肠药五味及发散风热药葛根。

厚朴：性味苦、辛，温。归脾、胃、肺、大肠经。功效燥湿,行气,消积,平喘。厚朴酚(Magnolol),和厚朴酚(honokiol)等是从中药厚朴(Magnolia)中分离的主要有效成分，它有松驰骨骼肌、杀虫、杀菌、中枢抑制和抗溃疡作用。刘飞等^[31]采用钙调素(CaM)依赖性环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)及丹磺酰标记CaM，研究和厚朴酚对CaM的作用时发现，和厚朴酚在Ca²⁺存在下,能与CaM结合，从而拮抗其对靶酶--磷酸二酯酶的激活。另外，和厚朴酚对CaM依赖性磷酸二酯酶基础活性具有刺激作用。表现为三相：(1)较低浓度时，对CaM的拮抗作用占主导作用。导致对PDE活性的较强抑制。(2)中等浓度时，两者的作用抵销，PDE活性维持均值。(3)较大浓度时.再度出现较强的抑制，此时药物直接作用于PDE，与CaM无关。

钩藤：性味甘，微寒。归肝、心包经。功效息风止痉，清热平肝。钩藤的有效成分主要为钩藤碱（Rhy）、异钩藤碱（Isorhy）等，二者均能降低外周阻力，降低动脉血压。研究显示其降压效果可能与钙离子拮抗作用有关。王氏^[32]等以去膜和不去膜的动脉条进行对比实验，证明钩藤碱能有效地抑制去甲肾上腺素促细胞内贮存Ca²⁺释放所致的快速收缩反应，而对NE促细胞外ca²⁺内流作用则不明显，这说明钩藤碱松驰血管的作用主要与抑制细胞内Ca²⁺释放有关，并且无内膜依赖性。

五味子：性味酸、甘，温，归肺、心、肾经。具有敛肺滋肾、生津敛汗、宁心安神的功效。五味子乙素(SchB)是从五味子中分离出来的主要活性成分之一。付氏^[33]等认为，在一些病理条件下(如脑缺血)，兴奋性氨基酸谷氨酸会产生很强的兴奋性毒性作用，钙超载是谷氨酸神经毒性的重要机理之一。SchB对胞内钙离子浓度的变化有很强的抑制作用，提示其很可能对兴奋毒性具有保护作用。

    葛根：性凉，味甘、辛，归脾、胃经，功效解表退热，生津，透疹，升阳止泻。葛根素是野葛或甘葛藤根中提取的黄酮苷，化学名为8-beta-D-葡萄吡喃糖-4，7-二羟基异黄酮。郭晓纲等^[34]的研究结果表明葛根素对于心肌细胞的I_Ca-L具一定程度的时间依赖性阻断作用，最大抑制程度接近20％，同时葛根素可以上移I_Ca-L，I-V，曲线而不改变其激活、峰值、反转电位，提示葛根素于不同电位时对于I_Ca-L具有均匀一致的阻断作用。葛根素对心肌I_Ca-L的抑制是其抗缺血、缺氧和抗心律失常的可能离子机制之一。

 

综上所述，钙拮抗剂中药主要有以下几个特点：①从功效分布来看主要在补益药、活血化瘀药、清热药、祛风湿药、化痰止咳平喘药中，其他如解表药、化湿药、止血药、平肝息风药收敛药等亦有个别分布。泻下药，利水渗湿药，温里药，理气药，消食药，驱虫药，安神药，开窍药，涌吐药，杀虫止痒药，拔毒生肌药里目前没有此类药物。②从药物的药性来看，寒性药有12味药，热性药有8味,平性药有2味。因此按目前研究来看，本类中药没有明显的寒热属性趋势。③从归经方面来盾，归足厥阴肝经的中药钙拮抗剂为黄连、牡丹皮、赤芍药、青风藤、三七、川芎、丹参、白附子、钩藤、当归，归足少阳胆经的为：黄芩、川芎。其他没有明显规律。

对于现有猜测的很多钙离子拮抗剂作用的中药还有很多未经研究证实的部分，如罗布麻叶，牛膝，杜仲，稀蔹草，大枣^[35],夜交藤等。根据钙阻滞剂治疗高血压及心律失常的作用，依据辨证论治的原则，其应用范围应该在中风、眩晕、心悸、失寐等，因此中药钙拮抗剂研究领域的发展还有很广阔的空间。同时，研究人员尚可以投入更大的精力在研究钙拮抗中药的有效成分和有效部位，为钙拮抗中药的成药化奠定坚实的基础。

参考文献(略)