(利必通)拉莫三嗪治疗双相障碍 (2009-04-03 19:07:10)转载▼

拉莫三嗪(利必通)(Lamotrigine)可使情绪低落正常化，改善双相抑郁较突出；而老一代心境稳定剂(锂、卡马西平和丙戊酸钠)和某些新一代抗精神病药可使情感高涨正常化，改善躁狂或轻躁狂较突出。本文 拟综述拉莫三嗪(利必通)治疗双相障碍的进展。
1 双相情感障碍
1．1 躁狂症 当Na 通道打开时，Na 进入细胞，细胞去极化，引起儿茶酚胺释放，其中去甲肾上腺素 (NE)激动B受体，p受体经腺苷酸环化酶而促进环 一磷酸腺苷合成，当该功能亢进时，可引起失眠和躁 狂 。
1．2 拉莫三嗪(利必通)阻断钠通道[2-4]，抑制NE释放，故能 治疗躁狂_5]。Berk等给躁狂症患者分别使用拉莫三 嗪100 mg／d(N ：15)、奥氮平(N 一15)和碳酸锂 800 mg／d(N 一15)治疗4周，3组均有效，且无显著 差异。
1．3 双相抑郁 抑郁症患者的五羟色胺和多巴胺 能低下，B受体超敏。拉莫三嗪(利必通)抑制五羟色胺回收_3]，增加多巴胺能，使B受体脱敏，抗抑郁。Calabrese等对195例门诊双相I型抑郁患者单用拉莫三嗪(利必通)50～200 mg／d(N 一129)或安慰剂(N =66)治疗7周，结果发现：拉莫三嗪(利必通)的效果优于安慰剂，其中200 mg／d组(，2—63)3周即显效，而50 mg／d组(，2—66)7周才显效_6]。最近，美国精神病协会指导将锂或拉莫三嗪(利必通)推荐为急性双相抑郁的一 线治疗 。
1．4 比丙戊酸钠在抗抽搐药中，丙戊酸钠和拉莫三嗪治疗双相障碍效果最明显，其中丙戊酸钠对躁狂效果最好，双相维持期效果不太好，双相抑郁效果最差；而拉莫三嗪(利必通)对双相维持期效果最好，双相抑郁效果不太好，躁狂效果最差_g]。
1．5 改善认知 认知功能只要稍有损害，就能降低工作能力、社交互动和创造性，引起服药不依从。快速循环发作时认知损害较多，其中抑郁比躁狂／轻躁狂／混合发作的认知损害为多。拉莫三嗪(利必通)治疗双相患者，可改善医学结果研究认知量表分近80 ，改善 AB一神经病评定量表分50 以上。拉莫三嗪(利必通)改善抑郁发作可能解释其认知改善。
2 难治性双相情感障碍
2．1 难治性双相障碍 Sparn等给16例心境稳定剂难治的双相障碍患者(9例抑郁症，6例混合状态，1例躁狂症)联合拉莫三嗪(利必通)50～250 mg／d，结果8例 (50％)显效。
2．2 难治性快速循环 Fatemi等对5例难治性快 速循环女性用拉莫三嗪(利必通)(平均185 mg／d)联合心境稳定剂或抗抑郁药治疗8个月，4例明显改善。
3 双相障碍的维持治疗
3．1 快速循环 Calabrese给目前心境正常或正在 心境发作的快速循环双相障碍患者用6周时间将拉 莫三嗪逐渐增至200 mg／d，然后将182例患者随机 分配服拉莫三嗪(利必通)或安慰剂达26周。首次分析发现，拉莫三嗪(利必通)组需要添加药物治疗的时间与安慰剂无显 著差异，即拉莫三嗪(利必通)单一治疗无效。二次分析发现，拉莫三嗪(利必通)对快速循环双相Ⅱ型障碍患者有某些疗 效 。
3．2 双相障碍 Calabrese等(2003)对最近抑郁发 作的双相工型患者随机分配服3种药物维持治疗， 221例患者服拉莫三嗪(利必通)(50、200或400 mg／d)，121 例服锂(血锂0．8～1．1 mEq／L)，121例服安慰剂，观 察1．5年。首次分析发现，锂和拉莫三嗪(利必通)在延缓心境发作方面优于安慰剂。二次分析发现，锂在延缓 躁狂或轻躁狂发作方面优于安慰剂，而拉莫三嗪(利必通)在 延缓抑郁发作方面优于安慰剂。由于拉莫三嗪(利必通)对双相维持期效果好 ]。美国粮食药物管理局于2003年已批准拉莫三嗪(利必通)用于成人双相障碍患者的维持治疗。
4 拟多巴胺能不良反应
4．1 焦虑和失眠 谷氨酸神经元能抑制多巴胺能神经元，拉莫三嗪(利必通)抗谷氨酸能，引起多巴胺能脱抑制性释放。该效应白天可致焦虑、激惹、幻觉和攻击，晚间可致失眠(10 oA) 和多梦。
4．2 消化道症状拉莫三嗪(利必通)增加多巴胺能，而多巴胺能增加可引起恶心(14 ) ]、呕吐和腹泻[8]。
4．3 改善性功能 增加多巴胺能可增加性欲，拉莫三嗪增加多巴胺能，理论上能增加性欲，即使拉莫三嗪还有抗谷氨酸能，导致镇静效应，其性功能障碍率 也不足1％ 。
4．4 体重减轻恶心可引起厌食，拉莫三嗪(利必通)的失眠加厌食效应可引起体重减轻。肥胖患者(体重指数 ≥30 kg／m )服拉莫三嗪(利必通)后，可减轻体重3公斤。 4．5 自杀 失眠者倾向自杀率增高。拉莫三嗪(利必通)可引起失眠，其年自杀未遂率比安慰剂稍高(1．8 ： 1．1 )。而年自杀完成率与安慰剂类似(o．7 ： o．6％)。
5 阻断钠通道的不良反应
谷氨酸为兴奋性神经递质，可改善警醒和认知； GABA为抑制性神经递质，可抑制警醒和认知。当拉莫三嗪(利必通)阻断钠通道时，可抑制谷氨酸释放_2]，促进 GABA释放[3 引，引起镇静和认知障碍。
5．1 镇静镇静可引起思睡，依次导致头痛、头昏、 眩晕、共济失调、复视l2]、体重增加和性功能障碍_8]。临床研究表明，拉莫三嗪(利必通)比安慰剂为多的不良反应 只是头痛和皮疹_3]。
5．2 认知效应 拉莫三嗪(利必通)对有癫痫样活动的神经 元阻断钠通道效应很强，而对静止膜电位和低频度燃烧的神经元阻断钠通道效应影响很小 引，故镇静 效应轻，基本无认知障碍[1 。
5．3 比托吡酯的认知效应拉莫三嗪(利必通)的认知损害 比托吡酯轻。给健康志愿者服拉奠三嗪[3．5 mg／ (kg·d)，／-／一12]、加巴贲丁[17 mg／(kg·d)，／-／一6]和托吡酯[2．8 mg／(kg·d)，／-／=6]，发现急性期 服拉莫三嗪(利必通)或加巴贲丁时，其言语流畅性和保持注意的操作能力比服托吡酯为好；到服药2和4周时， 服拉莫三嗪(利必通)[已渐增至7．1 mg／(kg·d)]或加巴贲丁 [增至35 mg／(kg·d)]的保持注意力和复杂视觉运 动速度还是比服托吡酯[增至5．7 mg／(kg·d)]为 好 。
6 皮疹
6．1 特征服拉莫三嗪(利必通)的皮疹率为10 ，而服安慰 剂的皮疹率仅为6 [3]，如联合丙戊酸钠，则高达 19 。16岁以下儿童、起始量较高和增量较快均能 增加皮疹率 ]。多在服药头2月内发生，以第2周为最高，女性比男性易感_3]。表现为斑丘疹，可伴发 热、淋巴结病、颜面水肿、血液和肝功能异常。此时应立即停药_2]，停药后皮疹消失。
6．2 史蒂文斯一约翰逊综合征 最初调查曾报道 过1例史蒂文斯一约翰逊综合征，但葛兰素史克制药公司的双相试验中未发现该综合征口]。该综合征 表现为严重的多形性红斑，亦称多形糜烂性红斑或多形性渗出性红斑，其损害可能累及口、肛门和生殖 器黏膜，伴有头痛、发热、不适、衰竭、关节痛和结膜 炎，严重时可致死亡。
6．3 毒性上皮坏死溶解(莱尔综合征) 拉莫三嗪(利必通)罕 见引起该综合征，开始有疼痛和压痛，第2天表皮开始松解，产生空隙，空隙中形成积液。出现大泡。停药后 多数患者恢复，部分患者留下斑痕，罕见死亡。
6．4 预防在出现皮疹、病毒综合征或牛痘接种2 周内，不要服用拉莫三嗪(利必通)。在服拉莫三嗪(利必通)头3月内，避免服用其他新型药物和新型食物，避免使用新型 整容调节剂、除臭剂、组织软化剂，避免晒伤或接触 常青藤／橡树，以降低皮疹率。 Calabrese等整理了葛兰素史克制药公司所有的 对照和开放标签双相或单相障碍试验，发现严重皮疹(史蒂文斯一约翰逊综合征和毒性上皮坏死溶解) 在拉莫三嗪(利必通)组为0，安慰剂组为0．1 ，强调严格遵守剂量指导原则，可使严重皮疹率降至最低【3]。
7 机制不清的效应
7．1 血液拉莫三嗪(利必通)可引起红细胞、白细胞和血小 板减少，罕见引起再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症
7．2 肝脏 罕见有肝功能障碍(包括肝功能衰竭) 的报告，这种肝功能异常常与过敏反应相关联。
7．3 其他 拉莫三嗪(利必通)还能引起眼球震颤、抽搐、锥 体外系反应、舞蹈病和手足徐动症、加重原有的帕金森氏症、结膜炎、鼻炎、背痛和瘙痒。
8 妊娠和哺乳
8．1 器官畸形 拉莫三嗪(利必通)在体外抑制二氢叶酸还 原酶，理论上能抑制叶酸代谢，引起畸形危险_s]，葛兰素史克制药公司登记了服拉莫三嗪(利必通)的妊娠妇女， 到2003年9月30日为止，登记了1 081例，其中693 例已分娩，9例新生儿有重性缺陷，致畸率为2 oA，与 普通人群(2 ～4 )相似_1引。目前，拉莫三嗪(利必通)已被 归为C类妊娠药物 ]，即妊娠期服药物危险性不能 被排除。
8．2 神经行为畸形 23例妊娠妇女服拉莫三嗪(利必通)，随 访其所生婴儿12个月，发现他们的发育并无明显异 常 引。
8．3 新生儿毒性 拉莫三嗪(利必通)经葡萄糖醛酸代谢，这 一过程在胎儿和新生儿尚未发育成熟，故在新生儿 出生后72 h内，婴儿的拉莫三嗪(利必通)血药浓度比脐带血 浓度仅少25 D5]。人们担心，接触拉莫三嗪(利必通)的新生儿会引起肝功能损害和皮疹。
8．4 用法 2个研究发现，妊娠期服拉莫三嗪(利必通)的清 除率显著增加，血浆浓度降低，故在妊娠期需要增量；分娩后清除率恢复正常，故产后需要减至正常剂 量 引。
8．5 哺乳 拉莫三嗪(利必通)能分泌人乳汁，其乳汁／血浆 之比为0．61。哺乳婴儿(／-／一10)的血清浓度为母体 血清浓度的30 ，且未见明显不良反应_1引。
9 药动学特征和用法
9．1 吸收 口服拉莫三嗪(利必通)后1．4～4．8 h(记作3 h) 达峰浓度，进食后达峰时间稍迟，但不影响生物利用度。生物利用度为98 ，剂量与血浆浓度有线形关 系，治疗范围1～3 mg／ml，但血浆浓度与功效或毒性 的关系尚未证实 ]。
9．2 转运 拉莫三嗪(利必通)的蛋白结合率为55 ]。蛋白结合率越低，其他药物就越难通过竞争蛋白结合位点而影响其游离浓度。苯妥英、苯巴比妥或丙戊酸钠在治疗浓度时均不改变拉莫三嗪(利必通)的血浆蛋白结合率。同样，拉莫三嗪(利必通)也不影响卡马西平、苯妥英或 苯巴比妥的血浆蛋白结合率。
9．3 代谢和排泄 拉莫三嗪(利必通)主要是经肝脏结合葡 萄糖醛酸，代谢为无活性的2一N一葡萄糖醛酸轭合物，然后经尿排泄。给6例健康志愿者口服H C标记 的拉莫三嗪(利必通)240 mg后，94 的经尿排出，2 的经粪 排泄。
9．4 代谢和排泄损害 肝、肾功能损害者应减量 2／4~3／4。其中中度肝损害者减量2／4，重度肝损害者减量3／4，正常志愿者的拉莫三嗪(利必通)血浆半衰期为26 h_3]，而慢性肾功能衰竭者则为43 h，故肾功能衰竭者用量宜小。
9．5 联合用药 拉莫三嗪(利必通)的半衰期为25～35 h(记 作30 h)。如果拉莫三嗪(利必通)联合卡马西平或苯妥英，则半衰期缩短至14 h(记作0．5 d)_2]，如联合丙戊酸钠， 则延长至70 h(记作3 d)[23。
9．6 增量法 由于有皮疹危险性，故拉莫三嗪(利必通)的用 法应严格遵守剂量指导原则。对双相障碍患者来说，拉莫三嗪(利必通)开始服25 mg／d达2周 J，然后加至 50 mg／d达2周，然后每周增加50 mg／d，直至治疗 量200 mg／d，最大推荐剂量500 mg／d_8]。50 mg／d 以上时应分2次服用，老人的拉莫三嗪(利必通)药动学与年轻人无区别，故无需特殊的增量方案。
9．7 中断和再用 如需停药，拉莫三嗪(利必通)需在2周内 逐渐中断，主要是担心停药性癫痫发作。当中断拉 莫三嗪5 d以上时，如需再服，需按增量法重新开始， 否则会增加史蒂文斯一约翰逊综合征发生率 ]。 10 药物相互作用
10．1 锂拉莫三嗪(利必通)对精神药物无明显影响，包括 对锂无明显影响，故拉莫三嗪(利必通)与锂联用时较安全。
10．2 丙戊酸钠 丙戊酸钠因能抑制肝脏葡萄糖醛 酸化_2]，故能升高拉莫三嗪(利必通)血药浓度达1倍_8]。故当拉莫三嗪(利必通)联合丙戊酸钠时，拉莫三嗪(利必通)只能用到治疗 量的1／2[ 。 具体用法是：开始12．5 mg／d达2周_3]，然后加 至25 mg／d达2周，5周后加至50 mg／d，6周后加至 100 mg／d。当拉莫三嗪(利必通)治疗稳定后，如需撤除丙戊 酸钠。如拉莫三嗪(利必通)当时为100 mg／d，第1周应加至 150 mg／d，第2周应加至200 mg／d。
10．3 卡马西平 卡马西平能诱导肝药酶，降低拉 莫三嗪血药浓度至172。故当拉莫三嗪(利必通)联合卡马西平时，拉莫三嗪(利必通)应用到治疗量的1倍l_8]。 具体用法是：开始50 mg／d达2周，然后加至100 mg／d达2周，5周后加至200 mg／d，6周后加至300 mg／d，7周后加至400 mg／d。当拉莫三嗪(利必通)治疗稳定后，如需撤除卡马西平时，拉莫三嗪(利必通)先维持400 mg／d，第2周减至300 mg／d，第3周减至200 mg／d。拉莫三嗪(利必通)与卡马西平还有药效学相互作用。卡马西平加服拉莫三嗪(利必通)后，可引起头痛、头晕、视力模糊、复视、恶心和共济失调反应，可能是拉莫三嗪(利必通)增加了卡马西平的环氧化物浓度所致_3]，减少卡马西 平剂量后消失。
1O．4 其他抗抽搐药 苯妥英、苯巴比妥和扑痫酮 (primidone)诱导肝药酶，增强拉莫三嗪(利必通)清除100 9／6 以上，缩’短拉莫三嗪(利必通)半衰期50 9／5以上啪，故拉莫三嗪(利必通) 与这些药物联用时，也需增量。
10．5 口服避孕药 拉莫三嗪(利必通)不降低口服避孕药的 疗效。反过来，口服避孕药可降低拉莫三嗪(利必通)血浆浓 度达41 9／5～64 9／5，(记作50 9／5) ，故此时拉莫三嗪(利必通)需要增量。