企业需在Biosimilar指导原则基础上遵循Case by case原则

2014年10月29日，CDE发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（征求意见稿）》。一般来说，国内同类指导原则往往会慢国外好多年，此次发布征求意见稿的时间和国外类似原则的发布时间相当接近，应该来说CDE的进步有目共睹，也从一个侧面表明了国内生物药物的发展速度。

近年来，不少国内搞生物制品的企业经常说我们国家没有生物类似物研发的指导原则，企业都不知道怎么做，希望CDE尽早发布此类指导原则。根据多年来CDE发布的各类指导原则的情况，我们国家的指导原则基本上应该是FDA和欧盟类似指导原则的翻译和转化，在国外指导原则的基础上，结合我们国家的实际情况进行相应的调整，最终的要求一般会高于国外指导原则的要求。因此，此次征求意见稿的内容基本也和这一思路一致，也可能会让很多国内企业失望。实际上，指导原则只能给企业一个基本的框架，反映的是CDE在这个问题上的审评思路和理念，涉及具体品种的时候一定要有Case by case 原则，结合品种特点，既不违背原则，也不能盲目照搬。

下面就此征求意见稿的临床前部分，结合EMA及FDA的相关指导原则，谈谈自己的看法。

首先，整体看来，临床前这部分内容始终贯穿了对比、逐步递进、一致性、相似性这四大原则。EMA和FDA把临床前部分以体外和体内进行分开论述，而我们主要根据我们国家注册管理办法对生物药物临床前申报资料要求的实际情况，分药效，药代动力学，免疫原性和安全性研究进行分类论述。尽管分类不同，但这三个指导原则涉及的具体内容范围是类似的。 EMEA和FDA强调根据药学和体外的实验结果，可以讨论是否需要开展体内研究，因此，EMEA和FDA对生物类似物临床前的最低要求是系统的体外对比评价（事实上很少能达到），而我们的最低要求应该是药效动力学（PD）、药代动力学（PK）和免疫原性的比对研究，而免疫原性一般只能通过重复给药的毒理学研究进行评价，因此，实际上重复给药的毒性研究也是必需的。

药效研究上，EMEA和FDA只明确了体外研究的重要性，并不一定要求体内药效模型的比较。而此次的征求意见稿则仅明确了体外研究和体内研究的必要性。同时，它强调了需设定相似性的评判标准，但没有明确如何设定标准，因此，在实际操作过程中要根据品种特点进行调整，比如有些体外实验，一个数量级以内的差别认为是非常正常的，因此，相似的标准怎么定？是以多批次之间的统计学比较作为相似性的评判标准，还是设定一个相对比活范围作为标准？再比如体内研究，如抗肿瘤药物的体内药效，是根据相同剂量下抑瘤率差别在10%、20%，还是两个抑瘤率之间没有统计学差异？这些都值得思考。

药代动力学方面，本次征求意见稿不仅要求了多剂量的单次给药的药代比较，同时也要求开展多次给药的药代比较（可结合长毒）。而EMEA和FDA只是提到动物PK/PD的研究对于相似性的说明是一个很好的补充支持，并不能替代人体的PK/PD研究，也不强制要求。一般来说，单次给药的PK或者PK/PD研究应该可以满足对相似性的支持，是否需要强制要求动物上多次给药的PK/PD研究还是值得商榷的。因为最终证明产品是否是生物类似物，是根据人体的PK/PD数据和临床有效性安全性比较数据，而临床前在保证有效性和安全性的前提下，提供一定的相似性数据来支持。多次给药的PK研究意义有限，也不符合生物类似物简化研究的原则。

安全性研究方面，本次征求意见稿提出如果药效、药代动力学及免疫原性比对试验研究有差异，应当开展至少在一个相关动物种属上的重复给药毒性研究。如前所述，临床前免疫原性的研究一般都是通过动物重复给药来实现，而药代动力学部分又提出可结合长毒开展多次给药的药代比较，因此，实际上大部分品种一定需要开展临床前的毒理学对比研究。不过对于没有临床前相关种属的品种是否就可以免掉重复给药的毒性研究，并没有明确。而EMEA的指导原则明确提出不推荐在非相关动物种属上开展重复给药毒性研究。另外，FDA的指导原则提到如果审办方有足够科学依据，可以在重复给药毒性研究中不设对照组。此次征求意见稿明确了给药周期不低于4周，同时对于剂量、给药途径、TK、观察指标都有具体的阐述，实际操作性还是比较强的。

关于免疫原性部分，不是很理解为何征求意见稿把免疫原性提到相对高的位置，也没有解释临床前免疫原性比较的重要性和意义，只谈到对具体方法的要求。众所周知，由于种属的差异性，动物和人对生物大分子的免疫原性相关性是非常差的，临床前动物的免疫原性结果无法预测产品在临床人体的免疫原性情况，比如人重组GCSF类产品，临床前猴重复给药基本上都产生中和抗体，而人体临床研究这种情况就非常少见。因此，临床前免疫原性的对比研究的意义是有限的，它可以成为重复给药毒性研究的一个观察指标，但是否成为相似性判断的重要考虑因素及如何判断其相似性还值得进一步的商榷。

最后，对于临床前部分，此次征求意见稿提出了根据相似性的标准进行判断决定品种后续的开发途径和要求。但对于这个相似性标准如何设定，还是需要企业自身根据品种的特点来确定，有一定的挑战性。

目前这一指导原则正处于征求意见稿阶段，业内人士可以根据实际情况提出各自的意见，共性的问题CDE一定会考虑。但有些原则性的问题，我想是没有办法协调的。比如有企业说，指导原则要求我们和原研进行对照，买原研药就要上千万，成本太高，是否可以不设对照？在这类问题上我认为是不可能有回旋余地的，既然是生物类似药，不比较怎么证明类似？当然，在那些研究中进行比较，比较的程度等是完全可以根据具体的品种进行讨论和协商的。另外，对于有些项目，如抗体的组织交叉反应研究是如何要求的，此征求意见稿并没有涉及，也可以要求进一步的明确。

总之，就像文章开头提到了，此征求意见稿是在国外指导原则的基础上，结合我们国家的实际情况进行相应的翻译转化，最终的要求一般会高于国外指导原则的要求。企业在对待具体品种开发上，一定是在指导原则的基础上，遵循Case by case的原则。(生物谷Bioon.com)