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1983 年，复方药物 Bendectin 被其生产商 Merrell Dow 自动撤出美国市场，这款片剂药物每片由 10mg 琥珀酸多西拉敏与 10mg 盐酸吡哆醇组成。在接下来的 30 年，FDA 未再批准妊娠期间恶心与呕吐的治疗药物。 最近，FDA 批准 Diclegis (Duchesnay) 上市，这款复方药物同样由多西拉敏与吡哆醇组成，与 Bendectin 的成分一样。而 Bendectin 的处境告诉我们，不以科学为基础的决定可能会影响一款药物的销售及可用性，导致不良的公众健康后果。 在怀孕 6 至 8 周时，多达 80% 的孕妇会出现恶心与呕吐。症状通常是自限性的，只能用非药物的保守措施解决。大约三分之一的孕妇其恶心与呕吐症状在临床上比较明显，导致生活质量降低。大约 1% 的孕妇会发展成妊娠剧吐症，其特点是持续呕吐、体重减轻 5% 以上、酮尿、电解质紊乱、酸中毒、营养不良及脱水，所有症状可对孕妇及胎儿造成进一步的健康风险。 Bendectin 最初于 1956 年作为一种三药组方制剂获得批准，由 10mg 的盐酸双环胺（止痉挛药），10mg 的琥珀酸多西拉敏（抗组胺药）及 10mg 的盐酸吡哆醇（维生素 B6）组成。20 世纪 70 年代，盐酸双环胺被认为对治疗妊娠恶心与呕吐无效，Bendectin 因此被重新配方为两药复方药物，并于 1976 年获得批准。从 1956 年到 1983 年，Bendectin 被广泛使用，在使用高峰期，多达 25% 的美国孕妇在使用这款产品。 在两款臭名昭著的致畸药物反应停和乙烯雌酚的历史背景下，最初质疑 Bendectin 安全性的报告激起了公众恐慌。上世纪 60 年代晚期及整个 70 年代，很多研究报道 Bendectin 的使用与出生缺陷有关。主流媒体也进行相关报道，律师事务所发起宣传运动，称 Bendectin 是一种致畸药物。1980 年 1 月，第一个重大诉讼在佛罗里达进行听证，截止到 1983 年这款产品撤市，有 300 多件未决诉讼将各种的出生缺陷归因于 Bendectin 的使用。四肢短小畸形、心脏缺陷、唇腭裂和生殖道畸形等症状被怀疑与 Bendectin 使用有关。 然而，Bendectin 的致畸性明显缺乏循证证据。Merrell Dow 指出，Bendectin 撤市的决定不是基于安全性问题，而是基于财务方面的考虑。在 Bendectin 受到指控后，该公司的保险费上涨到 1000 万美元 / 年，而 Bendectin 的销售总额还不到 300 万美元。 1979 年，FDA 指出，动物研究及几项大的流行病学研究证实“无充分证据证明 Bendectin 与出生缺陷增加有关。”1980 年 9 月，FDA 生育和孕产妇保健药物顾问委员会对 13 项流行病学研究进行审查，其中 11 项研究未发现 Bendectin 与出生缺陷增加有联系，2 项研究表明 Bendectin 与心脏缺陷及腭裂有轻微关系。该委员会考虑了这些流行病学研究的优势和局限性，一致断定研究数据证明 Bendectin 与出生缺陷没有关联。 不过，该委员会建议这款产品的标签需要进行修订，要包含一份患者包装说明书，并缩小其适应症范围，仅用于保守措施不能减轻的妊娠恶心与呕吐。此外，鼓励继续进行这款药物的流行病学研究。 在这款产品撤市之后，研究者发布了两项独立的，有关 Bendectin 与先天性出生缺陷的荟萃分析，两项分析研究同样断定 Bendectin 不是一种致畸物。第一项研究分析了 1963 年至 1985 年之间进行的 17 个队列及病例对照研究，第二项研究包括了 1963 年至 1991 年之间进行的 27 个队列及病例对照研究。 此外，由疾病控制与预防中心 (CDC) 出生缺陷监测计划维护的数据未显示出生缺陷与 Bendectin 使用之间存在关联。这些数据显示，从这款产品撤市后的 1985 年至 1987 年，出生缺陷发生率与 Bendectin 使用高峰期（1978 年至 1980 年）相一致。鉴于到 1980 年多达四分之一的美国孕妇使在用 Bendectin，产品撤市后出生缺陷发生率并未下降的事实与药物致畸性不相符。 除了相当量的直接和间接数据未获得与 Bendectin 有关的致畸证据之外，Bendectin 的撤市事实上可能给孕妇带来了不利影响。根据美国国家卫生统计中心的数据，从 1981 年到 1987 年之间，美国因妊娠恶心和呕吐而住院的孕妇数量千分之七（从 1974 年到 1980 年的基线值）上涨到了千分之十五至十六。而且，不知道有多少妇女因害怕她们的胎儿受到伤害而选择堕胎。 多西拉敏 - 吡哆醇几十年的历史强调了基于科学证据做出临床决定的重要性。FDA 对 Diclegis 的批准是基于一项随机、安慰剂对照临床试验的安全性及有效性数据，同时也考虑了以上所描述的琥珀酸多西拉敏与盐酸吡哆醇组成的复方药物不具有致畸作用的广泛数据。 尽管多西拉敏 - 吡哆醇已经是人们研究最多的一个妊娠治疗药物，但 FDA 将继续仔细监测 Diclegis 上市后的使用数据。Diclegis 的故事提醒我们，采用多个数据流，依靠循证实践是评价药物安全性的最合适方法。 编辑： 诚意 |
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