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随着人口老龄化的加剧，在西方国家已经有了“银发经济”的提法。中国已经进入老龄化时代，真正的银发经济却还没到来。 在中国，就诊率比较高的老年疾病主要是高血压、糖尿病、恶性肿瘤和心脑血管疾病，这些疾病比较容易发现和识别。 但是，还有一系列老年退行性病变却被忽视，这些疾病与机体衰老关系更为紧密，在老龄人群中知晓率、识别率、就诊率都非常低，疾病表现往往被认为是正常的衰老，延误了诊治。老年性退行性病变包括：阿尔茨海默症、帕金森病、老年退行性骨关节炎、年龄相关性黄斑病变、老年性耳聋、老年退行性瓣膜病等。 而随着患者教育和诊疗检测水平的提高，这些疾病越来越受到社会重视。另一方面，这些疾病致病原因还不清楚，部分疾病的治疗现状并不乐观，因此这些疾病领域的新药研发活跃。新药层出不穷，使得老年性退行性病变成为医药市场最为活跃的类别之一。 1、阿尔茨海默症 国内市场 CAGR(2009～2013 年)：28.2% 主力军：多奈哌齐、美金刚、卡巴拉汀、石杉碱甲 新生代：MK-8931、Crenezumab、中药 阿尔茨海默症 (AD) 也被称为早老性痴呆，是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。 研究认为阿尔茨海默症可能和 30 多种因素相关，但多为假说，病因迄今未明。最新的国内关于该病的流行病学调查显示，阿尔茨海默症的患病率为 6.25‰，也就是说，中国约有千万阿尔茨海默症患者。 临床认可的是几种作用于神经递质的药物，包括乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐，以及 NMDA 受体拮抗剂美金刚等。其余改善脑代谢、促进脑部微循环和抗自由基的药物主要起辅助治疗效果。 尽管多奈哌齐和美金刚等药物已经普遍用于 AD 的治疗，但诊疗满意度较低，尤其是病情进展到一定程度后，现有药物的治疗效果普遍较弱。 【研发方向】 不少研究认为 AD 的发病与β淀粉样蛋白沉积及 tau 蛋白过度磷酸化密切相关，故在研药物普遍针对以上两个靶点进行研究。尽管目前尚未有获批的该类药物，但其中一部分药物已经表现出了较好的效果。 比如默沙东的β分泌酶抑制剂 MK-8931，其早期、随机、双盲、安慰剂对照、多剂量研究结果显示，该药能有效提升认知功能，且总体耐受性良好。此外，大量研究认为，选择药物治疗干预或阻止蛋白沉积难度更小，也能达到预防、治疗的效果。还有研究发现，Crenezumab 可以预防 tau 蛋白过度磷酸化，从而达到预防 AD 的效果。 值得关注的是，传统中药有大量的健脑益智组方，理论上也应该可以用于 AD，尽管目前尚未有获批的 AD 治疗中药上市，不过已有多个品种进入临床研究阶段，比如泰斯胶囊和参乌胶囊，但疗效还有待进一步检验。 【市场走势】 尽管在研品种众多，但短期内国内 AD 用药市场仍主要依赖多奈哌齐、美金刚、卡巴拉汀和石杉碱甲。2009～2013 年 5 年间，国内 AD 用药市场年均复合增长率达到 28.2%，其中 2 个重点品种多奈哌齐和美金刚年均复合增长率分别达到 26.7% 和 57.6%，2013 年产品份额分别占 AD 用药市场的 53.6% 和 32.3%。 随着国内 AD 诊疗率的提高，这两个品种的市场还将继续快速放大。 2、帕金森病 普拉克索市场 CAGR(2009～2013 年)：64.2% 主力军：普拉克索、复方左旋多巴苄丝肼 新生代：Istradefylline、Tozadenant、基因疗法、干细胞疗法 帕金森病 (PD) 又名震颤麻痹，其病理改变表现为中脑黑质致密部、蓝斑神经元色素脱失，黑质色素变淡及出现路易小体，在神经生化方面则表现为中脑黑质神经多巴胺与乙酰胆碱平衡失调。不过，关于 PD 的病因及发病机制尚未明确。 最新流行病学调查认为，中国已经成为全球 PD 患者最多的国度，65 岁以上人群患病率高达 1.7%，全国 PD 患者总数已达 200 万。 国内外治疗指南都认为药物治疗是首选方案。目前临床应用较为广泛的是补充多巴胺的药物左旋多巴及其复方制剂以及非麦角类多巴胺受体激动剂普拉克索。 但是，药物治疗还有很多不足。比如剂末效应、开关效应等，以及长期用药出现的蜜月期短暂问题; 还有精神和运动相关的副反应。 【研发方向】 根据汤姆逊数据库，目前处于Ⅱ、Ⅲ期临床研究阶段的 PD 治疗药物有数十个，其中有几个品种值得关注。Istradefylline 是腺苷 2A 受体的拮抗剂，可减少纹状体 - 苍白球间接途径过度活跃。 目前该药在美国和日本都已完成临床研究，研究显示该药可显著降低左旋多巴治疗的剂末现象。Biotie 公司的 Tozadenant 也是腺苷 2A 受体的拮抗剂，目前正在开展Ⅱ期临床研究。研究显示该药可显著减少关期时间和增加开期时间，并改善运动评分与生活质量。 除了传统的化学药物，还有一些新的治疗方法。牛津的 ProSavin 利用一种无活力的病毒，将 3 个多巴胺生成基因，包括编码酪氨酸羟化酶、芳香族氨基酸脱羧酶与谷丙转氨酶环的基因直接传递到控制运动的大脑纹状体区域，以期将非多巴胺生成纹状体神经元转变为多巴胺生成工厂，替代帕金森病中丧失的多巴胺源。 目前该药物已经在Ⅱ期临床研究中取得了很好的疗效，且安全性问题极低。除了基因疗法，神经干细胞疗法也被尝试，部分研究已完成Ⅱ期临床，研究认为神经干细胞疗法对于帕金森病等神经退行性疾病具有特别的效果。 【市场走势】 国内外 PD 用药都以左旋多巴类药物和非麦角类多巴胺受体激动剂为主。在普拉克索的带动下，国内 PD 用药市场年均增速超过 22.4%。非麦角类多巴胺受体激动剂普拉克索是近年来市场增速最快的抗帕金森用药，2009～2013 年的年均复合增长率达到 64.2%。 左旋多巴类药物包括多个复方左旋多巴制剂，其中临床最畅销的药物为复方左旋多巴苄丝肼，该产品近年来增长趋缓，年均复合增速降低到 10% 左右。 3、老年退行性骨关节病 国内市场 CAGR(2009～2013 年)：17.1% 主力军：骨肽、氟比洛芬、氨基葡萄糖、鹿瓜多肽、玻璃酸钠 新生代：艾瑞昔布、Ampion、Sprifermin、tanezumab 老年退行性骨关节病又称骨性关节炎、肥大性关节炎或增生性关节炎等。由于年龄增长与遗传等因素使关节软骨发生退行性病变，继而引起邻近软骨增生、骨化，从而形成慢性进行性关节病。骨关节病的患病率非常高，国内有流调显示，65 岁以上人群患病率约 68%，75 岁以上人群患病率达 90%。 导致退行性骨关节病的因素是多方面的，其中最重要的是年龄因素。调查发现，随着年龄的增大，该病发生率也会随之提高。年龄每增加 5 岁，膝关节骨赘发生率就会增加 20%，70 岁以上髋关节骨关节病发生的危险是 50 岁以上患者的 2.38 倍。此外，该病也与多种炎症因子、细胞因子、蛋白酶和雌激素有关。 常规治疗包括理疗、手术等物理治疗和药物治疗，其中药物治疗使用更为普遍。常用药物包括非甾体抗炎药、氨基葡萄糖、玻璃酸钠、多肽类药物和中药等。 【研发方向】 在研药物主要集中在抗炎药物。首先是环氧化酶 -2 抑制剂，但安全性问题使得在塞来昔布后罕有成功上市的该类品种。恒瑞自主研制的艾瑞昔布 (Imrecoxib) 为中国自主研制的第一个新型非甾体抗炎药，国内部分临床研究显示其效果优于塞来昔布。另外，全球范围内还有 polmacoxib 等环氧化酶 -2 抑制剂处于研究阶段。 生物制品也值得关注。Ampion 是 Ampio 制药公司产品，针对炎症细胞 T 细胞，Ⅲ期研究显示，Ampion 对严重关节炎的治疗有效率高达 40%，显著优于现有药物。 默克雪兰诺的 Sprifermin(重组人成纤维细胞生长因子 -18) 是一种蛋白质类药物，被认为可引发软骨细胞刺激骨基质合成和软骨细胞更新，其治疗膝关节炎的Ⅱ期研究已经顺利完成。tanezumab 是礼来和辉瑞共同开发的治疗骨关节病的抗神经生长因子单克隆抗体，目前该药已经进入Ⅲ期临床，有分析人士甚至预估其市场容量将达到 110 亿美元。 【市场走势】 根据样本医院数据库，2013 年样本医院骨关节病类药物市场达到 28.36 亿元，2009～2013 年复合增长率为 17.1%，其中市场份额较大的是骨肽、氟比洛芬、氨基葡萄糖、鹿瓜多肽和玻璃酸钠，共占据了总体市场的 55%。 4、湿性年龄相关性黄斑病变 主力军：Lucentis 新生代：阿柏西普、康柏西普、Fovista、LFG-316 年龄相关性黄斑病变 (AMD) 又称老年性黄斑变性，为眼底黄斑区结构的衰老性改变。黄斑区是最重要的人体成像部位，而老年患者此部位特别容易出现衰老性病变，视力扭曲、下降，并最终导致失明。 西方的流调显示，AMD 患病率在 55～64 岁人群为 14.4%，65～74 岁为 19.4%，75 岁以上占 36.8%，而 AMD 导致的失明已经成为致盲的首要原因。在国内，AMD 的认知度和关注度都非常低，长期以来社会对老年人视力下降都较为忽视，认为这是不可避免的衰老趋势。然而，AMD 的研究和治疗证明，控制和治疗 AMD 能有效提高一部分老年人群的视力。 目前国内还缺乏 AMD 的相关流行病学研究，一项上海交通大学附属第一人民医院对上海市 50 岁以上人群的抽样调查显示，50 岁以上人群 AMD 的患病率为 15.5%，和西方接近。 作为退行性疾病，AMD 的病因非常复杂，一般认为氧化应激、炎症和自体免疫都有一定的相关性。而视网膜上皮细胞脱落导致的堆积、脉络膜灌注异常导致的新生血管，则与 AMD 有更直接的关系。因此，对于 AMD 患者而言，口服或滴眼给药一些抗自由基、抗炎、改善眼部微循环的药物，是最常用的治疗模式。 比如口服富含胡罗卜素、锌、维生素 E 的药物或食物，或口服银杏叶制剂、复方丹参滴丸、复方血栓通胶囊和递法明片等，对于早期 AMD 都有一定的治疗效果。施图伦 (七叶洋地黄双苷滴眼液) 作为获批治疗 AMD 的滴眼液，对于早期 AMD 也有不错的治疗效果。 然而，晚期的湿性 AMD 病变，病理基础与早期有明显不同，治疗难度增大。 【研发方向】 2006 年，诺华和基因泰克共同研发出治疗湿性 AMD 的抗 VEGF 生物药品 Lucentis(雷珠单抗)，当年被《Science》杂志称为“人类历史上第一次让湿性 AMD 患者得到视力提高的治疗方法”，更被其评为年度十大科技成果之一。由于晚期湿性 AMD 已经在黄斑部位出现了新生血管，故在抗 VEGF 药物上市前，仅有光动力疗法可以用于治疗。 但该疗法安全性不高，且有效率也非常有限。与光动力疗法相比，Lucentis 的疗效和安全性都极其卓越，Lucentis 在欧美已逐步成为首选的湿性 AMD 治疗用药。 除了 Lucentis，还有两个新上市的抗 VEGF 用药获批治疗湿性 AMD，分别是 2011 年获得 FDA 批准的 Regeneron 的 Eylea(阿柏西普)，以及 2013 年获得 CFDA 批准的成都康弘的 Conbercept(康柏西普)。其中，康柏西普作为国内自主研发的 AMD 用药，不仅可以阻断 VEGF，还可以阻断胎盘生长因子 (PGLF)，有更强的阻断新生血管生成的效果。 在研药物中，两个全新靶点的潜力药物受到了诺华的密切关注，并获得了部分市场权利。Fovista 是诺华和 Ophthotech 联合开发的一种抗血小板源性生长因子抗体，该药目前正在开展Ⅲ期临床研究，其Ⅱb 期临床研究显示，该药联合 Lucentis 效果显著优于单用 Lucentis。 LFG-316 是诺华和 MorphoSys 共同开发的一种补体因子 C5 抑制剂，属于全人源化单抗，目前该药针对湿性 AMD 的研究正处于Ⅱ期临床试验阶段。 【市场走势】 在欧美，Lucentis 和 Eylea 占据了绝大部分 AMD 用药市场份额，其中 Lucentis 年销售额已经超过 30 亿美元。在国内，由于抗 VEGF 用药开发较晚，截至 2013 年仅有 Lucentis 一个品种获批，但其市场规模已经超过传统的 AMD 用药维替泊芬，2013 年仅第四季度样本医院销售额就接近 6000 万元。预计随着 Eylea 和康柏西普的上市，国内 AMD 市场规模还将大幅扩大。 编辑： 木客 |
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