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震颤是肌张力障碍临床表现之一。然而，目前尚无特定的临床研究评估肌张力障碍性震颤（DT），肌张力障碍相关的震颤或原发性书写震颤（PWT）等治疗疗效。我们系统性回顾了至 2013 年 7 月为止 43 篇文献 487 例患者有关震颤治疗的数据。治疗结果具有高度异质性，取决于干预和震颤分布的特异类型。没有特异针对肌张力障碍相关的震颤设计的研究。 对于其他类型的震颤，药物疗效普遍令人失望，只有抗胆碱能药物，四苯喹嗪，氯硝西泮，β受体阻滞剂和去氧苯巴比妥等有一定程度的效果。左旋多巴仅对多巴反应性肌张力障碍引起的震颤治疗有效。最多的数据是有关肉毒毒素注射治疗，其疗效显著，特别是对于轴性震颤（头或声带）的治疗。对于难治性 DT，可尝试一些靶点的脑深部电刺激（DBS）治疗。其他极少数无创治疗，如治疗 PWT 的矫正装置，应用于民间取得了一定的成功。 总之，考虑到缺乏高质量的研究，需要更进一步的随机对照研究。由于缺乏循证医学指南，我们仅根据目前已有的数据提出治疗 DT 的规范流程。 简介 不同形式的震颤均可与肌张力障碍相关。肌张力障碍性震颤（DT）定义为当身体的某个部位受到肌张力障碍影响后出现的姿势性 / 动作性震颤。一般来说为局灶性震颤，振幅不规则，频率各异（大部分 <7 Hz）。许多 DT 患者采用拮抗性姿势可使震颤的幅度降低。此外，患者使受累侧肢体有意识地向肌张力障碍导致的牵拉方向反向运动时，其 DT 症状会加重（例如，患者向左转头时，更多地会出现右侧斜颈伴发的 DT）。 反之，DT 的发生会减少甚至消失。有些患者即使没有肌张力障碍的明显迹象，也会出现局灶性震颤。这也已被列入 DT 的一种，因为其中一些患者后来可发展为肌张力障碍性震颤。 与肌张力障碍相关的震颤（TAD）是另一种类型的震颤，其是指不受肌张力障碍影响的身体部位出现震颤，而肌张力障碍出现在另外的部位（例如颈部肌张力障碍的患者出现双手震颤）。这是一种相对对称的，姿势性和动作性震颤，通常比典型的 DT 震颤频率高。肌张力障碍基因相关性震颤类似于 TAD，但这是一种孤立性疾病，患者为肌张力障碍家系中的一员，但本身没有患肌张力障碍。 DT 或 TAD 的患病率尚不清楚。颈部肌张力障碍伴头部震颤是 DT 的最常见的形式，一项调查研究发现在这些患者中发生率高达 68％。一项巴西的横断面研究估计，约 20％肌张力障碍患者存在上肢的姿势性震颤（如 TAD 患者）。这一比例在特发性和获得性肌张力障碍之间相似，但似乎在颈部肌张力障碍中更常见。 DT 仍然是一个具有争议性的疾病，临床医生们给出了不同的定义。实际上，每一种肌张力障碍综合征可能出现 DT。 原发性书写震颤（PWT）是一种主要或仅发生在书写情况下的震颤。尽管其有一些类似特发性震颤（ET）（震颤在活动时或姿势固定时出现，并可能影响书写），但其显示的局灶性任务特异性的特征，对普萘洛尔治疗缺乏反应，对中枢胆碱能药物治疗效果好等特点表明，PWT 可能与局灶性肌张力障碍更相关，而不是 ET。 也可见其他一些任务特异性 DT 的报道。例如一种只有在说话或者尝试饮水时才出现的 5Hz 的下颌震颤，或者由于微笑引起的嘴唇震颤，或者在口唇肌张力障碍患者中出现的说话震颤或口舌震颤。这些震颤的病理生理机制大部分是未知，但很可能与导致肌张力障碍本身的基底节异常有关。因此，尽管这些疾病对患者的功能和生活质量产生重大影响，但尚缺乏对 DT 综合征治疗的相关信息。本系统综述的目的是收集有关 DT，TAD 和 PWT 治疗指导临床医生的证据。 结果 我们目前没有发现有关 TAD 治疗的研究，该分析中共纳入了 43 项研究 487 例 DT 或 PWT 患者：12 项为前瞻性研究，只有两项为盲法或对照的，只有一项是随机性的；只有 19 项研究详细描述了评估工具。绝大多数研究纳入样本较小（中位数为 2 例，范围：1-44 例），性别较均衡（男女之比为 1.2：1），多数患者为成年人（范围：1 – 76 岁），病程为 1-60 年。 特发性肌张力障碍是最常见的潜在病因（35 项研究），其他原因为获得性的（主要是围生期缺氧和脑损伤）以及“肌张力障碍 - 叠加综合征（多巴反应性肌张力障碍，DRD 和肌阵挛 - 肌张力障碍）（分别在 6 项和 4 项研究中出现）。多数患者震颤仅累及头 / 躯干（63.0％），其次为手（25.3％），声带（9.0％）以及面部下端（0.8％）；其余的病例是不同的身体部位的组合。 药物治疗 在 71 例患者中采用了不同药物的不同组合（13 项研究）；没有对照或随机的研究，通常无患者的详细信息（例如，在许多研究中未指明药物剂量）。总体来说，许多药物在 DT 患者中使用并不成功。像卡马西平，乙酰唑胺，巴氯芬，阿米替林，丙咪嗪，氟伏沙明和舒必利等有关数据过于贫乏，无法得出任何有用的结论，因为这些药物是在单个患者中使用。 考虑到肌张力障碍患者治疗一般会使用抗胆碱能药物，许多 DT/ PWT 患者治疗也会采用。最常用苯海索 4?10mg 治疗。对 16 例手或头部 DT 患者的研究发现，抗胆碱能药物在降低震颤幅度方面有轻度到中度的疗效。然而，在三项研究中，有五名患者给予抗胆碱能药物治疗无任何获益。抗胆碱能药物治疗对 PWT 患者也有某些获益。 许多患者也使用治疗 ET 的药物进行治疗。两项研究表明使用未知剂量的普萘洛尔治疗有效，9 例特发性局灶性肌张力障碍患者手臂震颤有中等程度或明显的改善。而与此相反，头部和下颌震颤的患者采用普萘洛尔治疗无效。一例患者采用另一种β- 受体阻滞剂，噻吗洛尔 15mg 治疗可改善头部 DT，扑米酮治疗 1 例头部震颤患者失败，而能改善 3 例 PWT 患者症状。 苯二氮卓类（尤其是 0.5-3mg 剂量的氯硝西泮）已被用于治疗手臂，下颌和头部 DT 患者。震颤的治疗结果差异性很大，从没有效果（2 例）到轻中度改善（6 例）。3 例患者报告震颤消失，因此，作者定义这种震颤是“氯硝西泮敏感性肌张力障碍性震颤”。 有趣的是，氯硝西泮可显著抑制 14 例被认为是“动作性为主”的 ET 亚型患者的震颤。这些患者诊断为 ET 主要是根据无小脑体征，阳性家族史以及饮酒治疗有反应；然而，其震颤的频率为 3.5-6Hz，对普萘洛尔治疗反应差，相反却对氯硝西泮治疗有反应，可能提示为 “氯硝西泮敏感性肌张力障碍性震颤”的诊断。 虽然丁苯那嗪已成功应用于肌张力障碍的患者，但目前为止其在 DT/ PWT 治疗中的研究不多。研究发现四苯喹嗪可改善 1 例 PWT 和 1 例下颌肌张力障碍性震颤。左旋多巴可改善 DRD 患者肌张力障碍性姿势和相关的震颤。有关左旋多巴治疗与 DRD 不相关的 DT 患者的数据十分有限，其并没有显示治疗可减少震颤幅度，相反有时显示加重。 一项研究显示利鲁唑 100mg/ 天与肌张力障碍性头部震颤轻中度改善相关，但没有其他报告证实这些发现。根据不同药物主要作用机制（抗胆碱能药物，抗癫痫药物或者β受体阻滞剂）汇总药物的结果时，没有显著性差异（图 1A）。 肉毒杆菌神经毒素 肉毒杆菌神经毒素（BoNT）注射已应用于 330 例 PWT，头部震颤或颤抖痉挛性发声障碍的患者中（8 项研究）。因此，其在这些震颤治疗中的有效性是有据可查的。肉毒毒素注射二腹肌和咬肌可改善任务特异性下颌震颤。有关单独治疗 PWT 的研究较少，其中一些报道称肉毒毒素治疗有效。不能得出 BoNT 治疗由 PWT 引起的手臂震颤是否有效，因无这样的病例报告。 手术治疗 研究显示手术（无论是脑深部电刺激——DBS——或不同脑神经核的消融术）已应用于 37 例患者（20 项研究）的治疗。 全身性肌张力障碍伴发的一些严重 DT 患者采用 DBS 苍白球内侧部（Gpi）刺激治疗有效，尽管没有什么较大的 DBS 治疗肌张力障碍研究特别考虑到对震颤的治疗效果。 仅采用 Gpi 刺激或消融术治疗 7 例患者的研究显示：两例患者显著改善，四例有中等程度的改善，一例患者 DT 症状无改善。应用丘脑腹后内侧核（Vim）刺激或在同一区域内的消融术治疗，11 例单一靶点治疗的患者以及 7 例联合 Gpi 靶点治疗的患者均有改善。此外，丘脑腹外侧核后部（VLp）治疗也可改善 4 例患者肌张力障碍性手臂震颤（值得注意的是，不改善肌张力障碍）。 有报道称双侧底丘脑的刺激可改善 2 例患者的颈部肌张力障碍，肌张力障碍性头部和手部震颤。其他研究表明丘脑下白质，包括未定带区域的 DBS 刺激显著改善对 Vim 丘脑毁损术治疗无效的近端 DT 症状。此外，底丘脑区的刺激治疗三例肌张力障碍性手臂震颤的患者取得了令人鼓舞的结果。对 PWT 患者也成功开展了丘脑毁损术以及 Vim DBS 治疗。 最后，在比较特异性手术靶点（丘脑，苍白球，底丘脑）治疗效果方面，无显著统计学差异（图 1B）。
其他治疗方法 有 65 例患者采用了其他治疗方法（五项研究）。经皮神经电刺激（TENS）治疗肌张力障碍手臂震颤，选择性去周围神经支配法治疗肌张力障碍性头部震颤，及其他治疗方法在大部分患者中均没有显著疗效。例如，在采用牙弓夹板治疗肌张力障碍性下颌震颤的患者时，症状完全消失，这可能是因为感觉的问题。最近，TENS 也已用于治疗 PWT，再次得到不一致的治疗结果。 根据震颤分布来比较结果 图 2 详细描述了震颤分布和给予治疗的效果。治疗结果具有高度异质性。总体而言，肉毒毒素和手术是最成功的治疗方法，显著优于药物治疗（-69.9 ±21.3％ 及 69.9±25.1％ vs -42.2±33.2％，P=0.02）。对于震颤分布，肉毒毒素是治疗轴性（头 / 躯干或声带）震颤最有效的治疗方法，虽然没有统计学显著差异。 至于手部震颤，肉毒毒素和手术是同样有效的（-74.5±17.0％ vs -74.7±23.7％），显著优于其他治疗方法，虽然肉毒毒素治疗效果仅基于 PWT 的数据（图 2A）。当具体分析 PWT 组治疗效果时，肉毒毒素和手术治疗比药物更有效（-74.5±17.0％及 93.2±7.5％ vs -30.3±26.0％，P=0.0005 及 P =0.01）。 与此相反，没有数据显示 BoNT 可有效治疗累及上肢的 DT（图 2b）。
讨论及推荐 专门特异性针对 DT 治疗的研究很少，更重要的是，几乎所有的研究都是回顾性的，而非随机的。此外，在许多研究中对震颤记录结果很差，几乎没有基于客观的测量方法（如肌电图 [EMG] 或运动学）。这些局限性导致在治疗这些震颤性疾病方面缺乏循证医学的指南。 此外，不太可能知道这些研究是否准确区分了 TAD 和 DT。为了弄清这个问题，我们还回顾了有关 TAD 的文献，但遗憾的是我们没有发现任何专门针对它的治疗的研究。通常采用用于治疗 ET 的药物来治疗 TAD，并认为其作用方式类似，虽然几乎没有数据来支持这一假设。因此，由于诊断方面的困难，β- 受体阻滞剂或扑米酮治疗有效性的数据十分有限。 事实上，有时不同震颤类型是难以鉴别的。因此，可能某些在文献中报道的 DT 患者实际上是 TAD 甚至是 ET 的患者。为了限制这种偏倚，我们仅提供 DT 和 PWT 方面的推荐。在本系统综述中，我们发现所有可能的干预治疗（药物，肉毒毒素，手术及其他方法）的疗效具有高度异质性，这取决于干预和震颤分布的具体类型。 图 3 提供了一个可能的 DT/ PWT 的治疗流程，主要是基于目前十分有限的证据。对于震颤分布，肉毒毒素是治疗轴性（头 / 躯干或声带）震颤最有效的治疗方法，大量研究数据证实了治疗效果。对于四肢的震颤，肉毒毒素和手术治疗 PWT 可能有效，没有任何有关上肢 DT 治疗的数据。药物一般不太有效，但特别地，可尝试用于累及不同身体部位的震颤治疗，因此 BoNT 的治疗可以是阶梯式的（为进一步改善药物治疗效果欠佳的区域）。
图 除了 DRD 震颤对左旋多巴治疗有效，其他震颤治疗的一线药物应是抗胆碱能药物，许多大样本研究中叙述了该类药物的使用。二线药物的研究较少，包括丁苯那嗪在 DT/ PWT 治疗中可能有效，以及氯硝西泮，特别是在“氯硝西泮敏感性肌张力障碍性震颤”方面有效。三线药物可能包括β- 受体阻滞剂，去氧苯巴比妥和其他发现能改善 DT 的药物。 药物耐受性是临床决策的一个重要问题，因为大多数成年患者使用低于有效剂量的治疗剂量，且存在不必要的不良反应。尽管现有文献没有具体指出由药物导致的副作用，但在选择药物治疗或者其他方法时需要考虑到这些问题。 在目前有限的证据基础上，给出了一个可能的肌张力障碍性震颤（DT）或原发性书写震颤（PWT）的治疗流程。肉毒杆菌神经毒素（BoNT）是治疗轴性（头或声带）震颤最有效的治疗方法，而四肢震颤——除了 PWT 外——应先使用药物治疗，然而再采用阶梯样肉毒毒素治疗（为进一步改善药物不能充分改善的部位）。 相反，肉毒毒素可能是 PWT 的首选治疗方法，其次是药物或手术。手术（DBS）治疗仅在震颤产生残疾的情况下考虑，并应克服其有创操作的风险。四肢震颤的患者可尝试单侧手术治疗，双侧手术的适应症为头部震颤。 在 DBS 治疗靶点方面，Vim 和 Gpi 是最常用的，这是基于其在震颤（Vim）或肌张力障碍性姿势（Gpi）方面的治疗优势。单靶点治疗失败时，可考虑联合 Vim+ Gpi 靶点治疗。在极个别选择性的患者中可考虑其他靶点（VLp，STN 和周边区域，如 PSA 或 cZi）。 CZI，未定带尾部；DBS，脑深部电刺激； Gpi，苍白球内侧部； PSA，底丘脑后部； STN，底丘脑； Vim，丘脑腹后内侧核； VLp，丘脑腹外侧后部。 最后，需要强调手术（DBS）治疗仅在震颤产生残疾的情况下考虑，并应克服其有创操作的风险。例如，PWT 所致的残疾可以从轻度到相当严重的程度，这取决于患者的职业。西方文化中认为不值得冒立体定向手术的风险。然而，在日本，书法是一种重要的职业，需要进行成功的神经外科治疗，因为它会威胁到患者的职业生涯。 考虑到对其他肌张力障碍可能的改善作用，Gpi 可以作为刺激术或消融术两种治疗手术的首选靶点；当疗效欠佳时，可考虑辅以丘脑刺激，因为其也可以缓解震颤，但偶尔会导致肌张力障碍本身的恶化。VLp 靶点治疗不如 Gpi 治疗有效。值得注意的是，最近的一项研究质疑这项假设，其结论是轻度肌张力障碍的 DT 患者应考虑 Vim DBS 治疗，而严重的 DT 和肌张力障碍共存的患者可通过联合 Gpi 和 Vim DBS 治疗。底丘脑是另一个有意思的治疗靶点，但现有的数据过于贫乏，不足以支持其临床应用。 结语 总之，我们的系统综述最主要的矛盾之处在于缺乏高质量的有关 DT 治疗的研究。例如，尽管手术似乎是药物或肉毒毒素治疗欠佳的震颤的有效治疗方法，但无论是 DBS 还是不同的神经核团消融术治疗仅在 37 名患者（20 项研究）中进行了研究；即使是最近的 Gpi DBS 试验也没有重点关注震颤的治疗效果，虽然他们是按照循证医学的标准进行。需要进一步进行随机对照临床研究，尤其是进行活性药物对照，对不同的治疗方法之间进行比较。 编辑： neuro207 |
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