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认知功能障碍根据损害程度可分为轻度认知障碍 (MCI) 和痴呆。明确认知障碍的发病机制，早期识别并干预 MCI 期 AD，有可能延缓或逆转 AD 进程、防止痴呆发生。现对 AD 认知障碍的临床与基础研究进展进行了综述。 一、MCI 1．MCI 的转归：多项研究表明 MCI 向痴呆的转化率远远高于正常老年人。影响 MCI 转归的主要危险因素包括高龄、低教育、焦虑、高血压、糖尿病、高血脂、携带载脂蛋白 E(ApoE)4 基因以及心脑血管疾病等。遗传因素在痴呆特别是在 AD 发病中具有重要的作用，其中 APOE4 已被证实可增加 AD 的发病风险，同时也可增加 MCI 向 AD 的转化率。 但是有关 MCI 向 AD 转化的风险基因研究还比较缺乏，大部分研究集中在 APOE 基因对 MCI 转归的影响，其他已知的 AD 易感基因在 MCI 转归的作用尚不清楚。MCI 向痴呆的高转化率一方面说明 MCI 是痴呆的高危人群，另一方面也支持 MCI 是痴呆的临床前或早期阶段。 然而不是所有 MCI 患者都将转化为痴呆。这可能与 MCI 存在不同的亚型（如稳定型 MCI 和转化为痴呆的进展型 MCI 等）以及不同研究使用的 MCI 诊断标准不同有关。 2．MCI 的辅助检查：目前 MCI 无法由实验室检查确诊，仍依靠神经心理学测试和医生的临床判断。近十年研究表明神经影像和体液标志物等在内的客观指标有助于提高 MCI 的诊断准确性以及预测 MCI 的转化和预后。结构磁共振成像研究发现监测 MCI 病人的颞角体积的改变有助于鉴别稳定型 MCI 和进展型 MCI，同时海马体积越小，转化为 AD 的可能性越高。 另外，脑室扩大和全脑体积萎缩的年变化率与 MCI 是否向 AD 转化也密切相关。扩散张量成像 (DTI) 研究显示在 MCI 中也存在白质结构异常，有助于 MCI 亚型的鉴别。纵向 DTI 研究发现左侧海马的扩散性有助于预测 MCI 向 AD 的转化。 功能性磁共振成像 (fMRI) 研究发现 AD 和 MCI 较正常老年对照组所激活的功能区明显增多，并且 MCI 组较 AD 组的激活区增多，提示随着病程的进展代偿性的功能激活区将逐渐减少。其他神经影像学技术如β- 淀粉样蛋白成像和葡萄糖代谢显影也被大量研究证实有助于 MCI 的诊断和监测。 脑脊液 (CSF) 与脑组织接触可直接反映脑组织的病理改变而被视为理想的生物标记物来源。CSF 的淀粉样蛋白 Aβ42、总 tau 和磷酸化 tau 等已被确定可作为 AD 的诊断标记物，同时可预测 MCI 转归为痴呆（阳性预测值>90%）。 近几年报道了一些新的可能的 AD CSF 标志物，如 sAPP(Soluble amyloid precursor proteins)、VLP-1(Visinin-Iike protein-l) 和 YLK-40(chitinase-3 like-1) 等，VLP-1 和 YLK-40 被发现也有助于预测健康老年人的认知进展情况，但这些研究结果还需进一步得到验证。血液由于易于获得和检测，是寻找 MCI 及其转归标志物的理想标本。 大部分研究结果表明血浆 Aβ42/Aβ40 比值降低是进展为 AD 的危险因素。Ray 等首先在 2007 年应用蛋白芯片技术发现了 18 种可作为 AD 外周生物标志物的细胞因子，同时这 18 种细胞因子的基线水平还有助于早期发现转归为 AD 的 MCI 患者。需要指出的是目前大部分报道的 MCI 和痴呆的外周标志物还没有得到充分的重复验证，还不能成为有临床应用价值的诊断和监测指标。 轻度认知障碍发生前 (pre-MCI) 期指没有临床表现但已有神经病理改变或症状极其轻微。由于目前研究多集中在痴呆阶段，但是这个阶段神经元已经大量死亡，针对此阶段进行治疗，效果往往不佳。 在痴呆前阶段对 AD 进行识别诊断并干预，则有可能延缓或逆转 AD 进程、防止痴呆发生。但是目前临床上仍难以早期准确识别和诊断 pre-MCI 期和 MCI 期 AD，如何利用生物标记物发现和诊断这一阶段已成为当今 AD 研究的趋势和热点。 二、认知障碍的遗传基础和发病机制 1．认知障碍的遗传基础：大量研究证实基因与 AD 的发病机理密切相关。已发现的 AD 相关基因主要包括 APOE 基因、早老素 1 和早老素 2 基因以及淀粉样前体蛋白 (APP) 基因等。研究表明 APOE4 基因参与调节 Aβ的生成，并且影响星形胶质细胞和神经元对 Aβ的清除，从而影响淀粉样蛋白的形成和沉积。 同时 APOEe4 基因不能有效地维持 tau 蛋白与微管蛋白连接的稳定性以及不能抑制 tau 蛋白的自身聚集，从而导致双螺旋纤维的形成。PS1 和 PS2 基因突变可导致细胞骨架发生变化及细胞内钙信息紊乱，增加细胞对凋亡信号的敏感性，促进 tau 蛋白过度磷酸化及改变β淀粉样蛋白前体 APP 的剪切过程，加速神经原纤维缠结及神经炎性斑块的形成。 最近的几项全基因组关联研究发现 CLU (clusterin)、CR1(complement component (3b/4b) receptor 1)、BINI(bridging integrator 1) 以及 PICALM(phosphatidylinositol binding clathrin assembly protein) 与 AD 也密切相关，并在不同人群的不同研究中得到验证。尽管这些易感基因在 AD 中的作用已确定，但是其作用仍然不是很显著，还需要更多的研究以发现潜在的 AD 易感基因。 2．AD 的发病机制：目前 AD 的病因还不明确，发病机制尚不完全清楚。AD 的特征性病理改变主要有淀粉样蛋白沉积导致的淀粉样斑块和微管 tau 蛋白过度磷酸化导致的神经元纤维缠结。根据这些病理改变人们提出了多种致病假说，主要包括β淀粉样蛋白瀑布假说和 tau 蛋白假说。 多种蛋白激酶参与 tau 磷酸化，包括糖原合成酶激酶 -3（GSK-3），周期性蛋白依赖性激酶 -5 以及丝裂原激活的细胞外信号调节蛋白激酶等。其中 GSK-3 被认为是最重要参与 AD 发病机制的蛋白激酶。 近年来，愈来愈多的研究提示，轴浆运输功能障碍可能也是 AD 发病的重要机制之一。研究表明，任何原因引起的轴浆运输障碍都会导致轴浆肿胀，导致微管依赖的运输受阻，使重要物质无法运输到轴突末梢，影响轴突末梢与胞体的交流，使突触功能失调，引起认知和记忆功能障碍；另一方面，轴突肿胀导致胞内 Aβ堆积，异常 Aβ的堆积不仅进一步加重了轴浆运输障碍，还引起了老年斑、神经纤维缠结、炎症反应等一系列病理变化。 这些都加剧了神经元的死亡，细胞间通讯中断，最终导致认知功能障碍。因为上述几种假说尚不能完全解释 AD 的其他病理改变和临床表现。有人提出了其他假说如突触损害、细胞周期异常、线粒体功能损害以及氧化应激损害等，但这些假说也存在各种缺陷，不能完全阐明 AD 的发病机制，还需要更广泛更深入的研究进一步明确。 三、认知障碍的干预治疗 1．对症治疗：因 AD 的发病原因不明，至今为止临床上尚无有效的治疗方法。对症治疗的药物可分为两类，乙酰胆碱酯酶抑制剂（包括多奈哌齐，加兰他敏和利斯的明）和 N- 甲基 -D- 天冬氨酸 (NMDA) 受体拮抗剂（如美金刚）。虽然这两类药物可以减轻 AD 症状，改善认知功能，但并不能阻止或逆转疾病的进程。 2．抗 Aβ治疗：抗 Aβ的治疗药物不但可缓解 AD 的症状，而且还可延缓疾病进程，甚至有可能达到治愈的目的。这一类的治疗药物主要有免疫抗体药物和酶类调节剂等。目前免疫接种预防及治疗 AD 的研究中应用最深入的是疫苗 NA1792，抗原是 Aβ42，但该药物在Ⅱ期临床试验中部分病人出现脑膜脑炎而终止试验。 近来在疫苗的制备上，出现了基因免疫法，通过编码蛋白在动物自身细胞中表达诱发免疫反应，基因疗法成已为免疫治疗的新方向。因为 APP 可以通过α分泌酶降解，或通过β分泌酶和γ分泌酶而产生 Aβ片段。抑制β分泌酶和γ分泌酶活性或是增强α分泌酶的活性均可以引起 Aβ的减少从而减缓蛋白斑块的形成。 α分泌酶抑制剂对 Aβ40 和 Aβ42 都有抑制能力，且在鼠和灵长类动物的实验中未发现毒性，目前 FDA 已批准了γ分泌酶抑制剂的Ⅰ期临床试验。 3．抑制 tau 磷酸化治疗：针对 tau 过度磷酸化在 AD 发病机制中的作用，寻找低毒高效的 tau 磷酸化抑制剂也已经成为 AD 治疗新的研究靶目标之一。其中 GSK3 是开发新药的主要靶点，已发现或正在开发的 GSK-3 抑制剂有氯化锂、靛玉红类、paullones 等。 但目前发展此类药物面临很大挑战，因为除了 tau 蛋白，激酶还要磷酸化许多其他底物，参与神经递质的释放等其他生理过程。抑制激酶活性，可能对这些过程造成影响；此外多种蛋白激酶和磷酸酶参与 tau 蛋白磷酸化，单纯某一种酶抑制剂可能很难使 tau 蛋白功能恢复正常。因此寻找具有高度选择性的蛋白激酶抑制剂仍将需要大量工作。 四、展望 通过流行病学、分子生物学、神经影像学、遗传学、动物模型以及神经心理学等方面对 MCI 和痴呆的早期临床和影像特点，发病转归规律、遗传学发病机制、外周标志物以及作用在认知障碍复杂发病机制中多个靶点的药物等进行了深入研究和探讨，建立适用于我国的 MCI 统一筛查量表和诊断标准以利于早期发现和诊断 MCI 和痴呆，进一步明确 MCI 和痴呆的原因和发病机理，找出干预方法，从根本上预防和治疗痴呆。 文章摘自《中华老年医学杂志》2014 年 6 月第 33 卷第 6 期 P682 - 684 文章作者：王树英 秦伟 贾建平 编辑： journal003 |
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