阿尔茨海默病

新用户36184400 2021-06-18

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阿尔茨海默病(Alzheimer’sdiscase,AD)是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。临床上表现为记忆障碍失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。AD是老年期最常见的痴呆类型,约占老年期痴呆的50% -70%。随着对AD认识的不断深入，目前认为AD在痴呆阶段之前还存在一个极为重要的痴呆前阶段,此阶段可有AD病理生理改变,但没有或仅有轻微临床症状。

[流行病学]

AD是老年期最常见的慢性疾病之一,世界卫生组织(WH0)估计全球65岁以上老年人群AD的患病率为4% -7% ,AD患病率与年龄密切相关,年龄平均每增加6.1岁,患病率升高1倍;在85岁以上的老年人群中,AD的患病率可高达20% ~ 30%。2001年全球AD患者超过2000万,预计2040年将超过8000万。AD是造成老年人失去日常生活能力的最常见疾病，同时也是导致老年人死亡的第五位病因。AD不仅给患者带来巨大的痛苦,给家庭和社会也带来沉重精神压力和医疗、照料负担。2010年全世界用于AD的费用估计为6040亿美元。因此,AD已经成为影响全球的公共健康和社会可持续发展的重大问题。

病因和发病机制

AD可分为家族性AD和散发性AD。家族性AD呈常染色体显性遗传,多于65岁前起病,最为常见的是位于21号染色体的淀粉样前体蛋白( anyloid preeursor protein, APP)基因、位于14号染色体的早老素1( presenilin1 ,PS1)基因及位于1号染色体的早老素2( presnilin 2,PS2)基因突变。携带有APP和PSI基因突变的人群几乎100%会发展为AD,而携带有PS2基因突变的人群,发展为AD的概

率约为95%。对于占90%以上的散发性AD,尽管候选基因众多,目前认为载脂蛋白E( apolipoproteinE,AP0E)基因最为有关。AP0Ee4携带者是散发性AD的高危人群,研究显示携带一个 AP0Ee4等位基因的人群,其罹患AD的风险约为正常人的3.2倍,而携带有两个AP0Ee4等位基因的人群,其罹患AD的风险约为正常人的8~12倍。有关AD的发病机制,现有多种学说,其中影响较广的有β-淀粉样蛋白( B-amyloid, Aβ)瀑布假说(the amyloid cascade hypothesis) ,认为Aβ的生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件。家族性AD的三种基因突变均可导致Aβ的过度生成，是该学说的有力佐证。而Down综合征患者因体内多了一个APP基因,在早年就出现Aβ沉积斑块，也从侧面证明了该学说,另一重要的学说为tau 蛋白学说，认为过度磷酸化的tau蛋白影响了神经元骨架微管蛋白的稳定性,从而导致神经原纤维缠结形成,进而破坏了神经元及突触的正常功能。近年来,也有学者提出了神经血管假说，提出脑血管功能的失常导致神经元细胞功能障碍,并且Aβ清除能力下降,导致认知功能损害。除此之外，尚有细胞周期调节蛋白障碍、氧化应激、炎性机制线粒体功能障碍等多种假说。

AD发病的危险因素有低教育程度、膳食因素、吸烟、女性雌激素水平降低、高血压、高血糖、高胆固醇高同型半胱氨酸、血管因素等。

[病理]

AD的大体病理表现为脑的体积缩小和重量减轻,脑沟加深、变宽,脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩(图11-1)。组织病理学上的典型改变为β淀粉样物质在神经细胞外沉积形成的神经炎性斑和过度磷酸化的tau蛋白在神经细胞内聚集形成的神经原纤维缠结,神经元缺失和胶质细胞增生(图11-2)。

1.神经炎性斑(neurtic plaques, NP)在 AD患者的大脑皮质、海马、某些皮质下神经核如杏仁核前脑基底神经核和丘脑存在大量的NP。NP以Aβ沉积为核心,核心周边是更多的Aβ和各种细胞成分。自20世纪70年代以来,相继有研究者制定了诊断AD所需大脑皮质NP数量的神经病理诊断标准,目前广泛使用的是美国学者Mirra等1991年提出的半定量诊断标准,用图像匹配的方法估计三个脑叶新皮质严重受累区NP的数量。

2.神经原纤维缠结( nerurfirllary tangles，NFT)大脑皮质和海马存在大量NFT，NFT主要在神经元胞体内产生,有些可扩展到近端树突干。含NFT的神经元细胞大多已呈退行性变化。NFT也常见于杏仁核、前脑基底神经核、某些下丘脑神经核、脑干的中缝核和脑桥的蓝斑。轻度AD患者,NFT可能仅限于内嗅皮质和海马。

AD的病理改变可能先于症状多年出现,即有病理改变存在而无认知受损的表现。病理改变和认知功能受损同时存在时,患者多为中度或重度的AD。如果认知受损的情况下仅仅观察到了轻度的AD病理改变,很可能存在其他疾病,不诊断AD。

[临床表现]

AD通常隐匿起病,持续进行性发展,主要表现为认知功能减退和非认知性神经精神症状。按照最新分期,AD包括两个阶段:痴呆前阶段和痴呆阶段。

1.痴呆前阶段此阶段分为轻度认知功能障碍发生前期( pre mild cogive impairment, pre MCI)和轻度认知功能障碍期( mild cognitive impaiment , MCI)。AD 的pre-MCl期没有任何认知障碍的临床表现或者仅有极轻微的记忆力减退主诉,这个概念目前主要用于临床研究。AD的MCI期,即AD源性MCI,是引起非痴呆性认知损害( cognitive impairmnent not dementia , CIND)的多种原因中的一种,主要表现为记忆力轻度受损,学习和保存新知识的能力下降,其他认知域,如注意力、执行能力、语言能力和视空间能力也可出现轻度受损，但不影响基本日常生活能力,达不到痴呆的程度。

2.痴呆阶段即传统意义上的AD,此阶段患者认知功能损害导致了日常生活能力下降,根据认知损害的程度大致可以分为轻、中、重三度。

(1)轻度:主要表现是记忆障碍。首先出现的是近事记忆减退,常将日常所做的事和常用的一些物品遗忘。随着病情的发展,可出现远期记忆减退,即对发生已久的事情和人物的遗忘。部分患者出现视空间障碍,外出后找不到回家的路,不能精确地临摹立体图。面对生疏和复杂的事物容易出现疲乏、焦虑和消极情绪,还会表现出人格方面的障碍,如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易怒、自私多疑。

(2)中度:除记忆障碍继续加重外,工作、学习新知识和社会接触能力减退,特别是原已掌握的知识和技巧出现明显的衰退。出现逻辑思维、综合分析能力减退,言语重复、计算力下降,明显的视空间障碍,如在家中找不到自己的房间,还可出现失语失用、失认等,有些患者还可出现癫痫、强直-少动综合征。此时患者常有较明显的行为和精神异常,性格内向的患者变得易激惹、兴奋欣快.言语增多，而原来性格外向的患者则可变得沉默寡言,对任何事情提不起兴趣,出现明显的人格改变,甚至做出一些丧失羞耻感(如随地大小便等)的行为。

(3)重度:此期的患者除上述各项症状逐渐加重外,还有情感淡漠、哭笑无常、言语能力丧失、以致不能完成日常简单的生活事项如穿衣进食。终日无语而卧床，与外界(包括亲友)逐渐丧失接触.能力。四肢出现强直或屈曲瘫痪,括约肌功能障碍。此外,此期患者常可并发全身系统疾病的症状,如肺部及尿路感染、压疮以及全身性衰竭症状等,最终因并发症而死亡。

[辅助检查]

1.实验室检查 血、尿常规,血生化检查均正常。CSF检查可发现Aβ42水平降低,总tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高。

2.脑电图 AD的早期脑电图改变主要是波幅降低和α节律减慢。少数患者早期就有脑电图α波明显减少,甚至完全消失,随病情进展,可逐渐出现较广泛的θ活动,以额、顶叶明显。晚期则表现为弥漫性慢波。

3.影像学 CT检查见脑萎缩、脑室扩大;头颅MRI检查显示的双侧颞叶、海马萎缩(图11-3)。SPECT灌注成像和氟脱氧葡萄糖PET成像可见顶叶、颞叶和额叶,尤其是双侧颞叶的海马区血流和代谢降低。使用各种配体的PET成像技术(如PIB-PET、AV45-PET)可见脑内的Aβ沉积(图11-4)。

4.神经心理学检查

对AD的认知评估领域应包括记忆功能、言语功能、定向力、应用能力、注意力、知觉(视、听、感知)和执行功能七个领域。临床上常用的工具可分为:①大体评定量表,如简易精神状况检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知测验(MoCA)、阿尔茨海默病认知功能评价量表( ADAS-cog)、长谷川痴呆量表(HDS)、Mattis痴呆量表、认知能力筛查量表(CASI)等;②分级量表,如临床痴呆评定量表(CDR)和总体衰退量表(GDS);③精神行为评定量表,如汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、神经精神问卷(NPI);④用于鉴别的量表,Hachinski缺血量表。还应指出的是,选用何种量表,如何评价测验结果,必须结合临床表现和其他辅助检查结果综合得出判断。

5.基因检查有明确家族史的患者可进行APPPSI.PS2和APOEe4基因检测,突变的发现有助于确诊和疾病的提前预防。

[诊断]

应用最广泛的AD诊断标准是由美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病学会( the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the AlzheimerDiseases and Related Disorders Associations ,NINCDS-ADRDA) 1984年制定的,2011年美国国立老化研究所和阿尔茨海默协会对此标准进行了修订,制定了AD不同阶段的诊断标准( NIA-AA),并推荐AD痴呆阶段和MCI期的诊断标准用于临床。

1. AD痴呆阶段的临床诊断标准

(1)很可能的AD痴呆

1)核心临床标准.①符合痴呆诊断标准;②起病隐袭,症状在数月至数年中逐渐出现;③有明确的认知损害病史;④表现为遗忘综合征(学习和近记忆下降,伴1个或1个以上其他认知域损害)或者非遗忘综合征(语言、视空间或执行功能三者之一损害,伴1个或1个以上其他认知.域损害)。

2)排除标准:①伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史,或存在多发或广泛脑梗死,或存在严重的白质病变;②有路易体痴呆的核心症状;③有额颞叶痴呆的显著特征;④有原发性进行性失语的显著性特征;⑤有其他引起进行性记忆和认知功能损害的神经系统疾病,或非神经系统疾病,或药物过量或滥用证据。

3)支持标准:①在以知情人提供和正规神经心理测验得到的信息为基础的评估中,发现进行性认知下降的证据;②找到致病基因( APP、PS1或PS2 )突变的证据。

(2)可能的AD痴呆:有以下任一情况时,即可诊断。

1)非典型过程:符合很可能的AD痴呆诊断标准中的第1条和第4条,但认知障碍突然发生,或病史不详,或认知进行性下降的客观证据不足。

2)满足AD痴呆的所有核心临床标准,但具有以下证据:①伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史,或存在多发或广泛脑梗死,或存在严重的白质病变;②有其他疾病引起的痴呆特征,或痴呆症状可用其他疾病和原因解释。

2. AD源性MCI的临床诊断标准

(1)符合MCI的临床表现:①患者主诉,或者知情者、医师发现的认知功能改变;②一个或多个认知领域受损的客观证据,尤其是记忆受损;③日常生活能力基本正常;④未达痴呆标准。

(2)发病机制符合AD的病理生理过程:①排除血管性、创伤性、医源性引起的认知功能障碍;②有纵向随访发现认知功能持续下降的证据;③有与AD遗传因素相关的病史。

在临床研究中,MCI和Pre-MCI期的诊断标准还采纳了两大类AD的生物标志物。一类反映Aβ沉积,包括脑脊液Aβ42水平和PET淀粉样蛋白成像;另一类反映神经元损伤,包括脑脊液总tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平、结构MRI显示海马体积缩小或内侧颞叶萎缩、氟脱氧葡萄糖PET成像、SPECT灌注成像等。目前对这些生物标志物的理解有限，其临床应用还有待进一步改进和完善。

鉴别诊断

详见本章第五节“痴呆的鉴别诊断”。

[治疗]

AD患者认知功能衰退目前治疗困难,综合治疗和护理有可能减轻病情和延缓发展。

1.生活护理包括使用某些特定的器械等。有效的护理能延长患者的生命及改善患者的生活质量,并能防止摔伤、外出不归等意外的发生。

2.非药物治疗包括职业训练、音乐治疗等。

3.药物治疗

(1)改善认知功能:①乙酰胆碱酯酶抑制剂( AChEI):包括多奈哌齐、卡巴拉汀、石杉碱甲等,主要提高脑内乙酰胆碱的水平,加强突触传递。②MDA受体拮抗剂:美金刚能够拮抗N-甲基-D-门冬氨酸( NMDA)受体,具有调节谷氨酸活性的作用,现已用于中重度AD患者的治疗。③临床上有时还使用脑代谢赋活剂如奥拉西坦等。

(2)控制精神症状:很多患者在疾病的某一阶段出现精神症状,如幻觉、妄想抑郁、焦虑、激越、睡眠紊乱等,可给予抗抑郁药物和抗精神病药物,前者常用选择性5-HT再摄取抑制剂,如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林等,后者常用不典型抗精神病药,如利培酮、奥氮平、喹硫平等。这些药物的使用原则是:①低剂量起始;②嬡慢增量;③增量间隔时间稍长;④尽量使用最小有效剂量;⑤治疗个体化;⑥注意药物间的相互作用。

4.支持治疗重度患者自身生活能力严重减退,常导致营养不良、肺部感染、泌尿系感染、压疮等并发症,应加强支持治疗和对症治疗。

目前,还没有确定的能有效逆转认知缺损的药物，针对AD发病机制不同靶点的药物开发尚处于试验阶段。处于AD痴呆前阶段的患者,宜饮食调整(地中海饮食)、体力锻炼和认知训练结合起来延缓认知功能下降。

[预后]

AD病程约为5-10年,少数患者可存活10年或更长的时间，多死于肺部感染、泌尿系感染及压疮等并发症。