阿尔茨海默病早期筛查与诊断的这些问题，你知道几个？

公司总裁 2019-08-26

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报道专家｜山东省立医院神经内科杜怡峰教授

记者｜萌仔

来源｜医学界神经病学频道

阿尔茨海默病(AD) 是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认等全面性痴呆表现为特征，在全球有超过5000万的患者。

9月7日，上海，中华医学会第二十一次全国神经病学学术会议上，来自山东省立医院神经内科的杜怡峰教授对阿尔茨海默病的早期筛查及诊断进行了深度解读。

背景

随着老龄化社会的发展，进而引起了痴呆、认知障碍、失能等一系列社会问题，同时也加重了家庭负担和社会负担。阿尔茨海默病(AD) 就是目前中国老龄化社会面临的重大疾病之一。

阿尔茨海默病患者，尤其是中重度患者的治疗仍然困难重重，可采用的治疗方法十分有限。究其原因是多方面的，但目前认为最关键的原因还是干预时机的问题，因为既往的研究绝大多数研究都放在了AD的痴呆阶段，但痴呆阶段脑内神经元已经出现大量死亡丢失，治疗难以逆转疾病进程，这不得不使我们将研究的目光投向AD的更早阶段，即痴呆前阶段。

AD痴呆前阶段分为pre-MCI和MCI两个期，它们症状轻微尚未达到痴呆诊断标准，并且， Aβ、Tau等AD病理生理改变相对较轻，应该是AD干预的较为理想的阶段。为此，我们应重视AD的早期筛查与诊断，尽早发现轻微症状，特别是发现仅有脑部AD病理改变而无临床症状的临床前期AD。

高危因素筛查与预警模型

MIND-CHINA：中国延缓老年痴呆和失能的随机化对照多模干预研究发现：

AD是由多种危险因素共同引起的一种复杂疾病。

遗传危险因素：致病基因（PSEN1、PSEN2、APP）；易感基因（APOE）；
心血管危险因素：高血压、糖尿病、糖耐量异常、高脂血症、房颤、心衰、心梗死和脑卒中；
生活方式危险因素：肥胖、饮食不规律、缺乏锻炼、情绪波动等；
其他危险因素：年龄（衰老）、低教育水平、性别差异、激素水平、头外伤、感染等。

常用的生存分析方法

Kaplan-Merer方法

将生存时间由小到大-次排列，在每个死亡点上，计算其期初人数、死亡人数、死亡概率、生存概序和生存率。

Log-rank方法

用于比较两组或多组生存曲线或生存时间是否相同。检验统计最在大样本时接近服从自由度为组数-1的卡方分布。

Cox比例风险模型

分析多个潜在因素对生存时间或生存率的影响。危险因素通过影响各时刻的死亡风险(即危险率)而影响生存率，不同特征的人群在不同时刻的危险率函数不同。

模型评价

■ 校准(Calibration) ：

Ability of a model to predict incidence of a disease in a group of individuals

1) O/E；

2) Hosmer一Lemeshow卡方检验。

■ 判别(Discrimination)：

Measures a model's ability to discriminate at the individual level among thosewho develop disease from those who do not (AUC)

早期临床症状筛查

■ 情景记忆

AD造成的病理改变早期首先累及内颞叶，而内颞叶与情景记忆的关系最为密切，因而AD很早期就出现情景记忆的损害。

情景记忆是AD受损最早、最严重的认知域。

a) Logical Memory subtest from the Wechsler Memory Scale (逻辑记忆)；
b) the California Verbal Learning Test (词语学习)；
c) the Free and Cued Selective Reminding Test(FCSRT) (自由线索回忆)；
d)以士三个检测在许多研究中对于早期诊断AD比较敏感。

在5年的随访中发现，联合使用听觉词语学习测验、延迟回忆、韦氏成人智测工具其痴呆预测的敏感性为75%，特异性为74%。

在10年的随访中，其痴呆预测的敏感性为78%，特异性为72%。

■ 主观记忆减退

AD临床前期的主现记忆减退，即在AD临床前期可以存在SMC，但没有达到MCI的客观损害程度。且这种认知下降是持续的，与急性事件无关，并非焦虑抑部，药物滥用、感染以及系统性疾病等导致的。

SMC可能是MCI前( pre-MCI)阶段，易发展为MCI甚至痴呆的危险因素之一；对于任何预防性试验来说，SMC应该是一个比较好的开始点。

SMC可以用SCFQ来评估;廉价、无创。

■ 轻度行为障碍

神经精神症状(neuropsychiatric symptoms, NPS)可以出现在痴呆的任何阶段;而MBI发生在病呆前阶段，可伴有或不伴有MCI，能够预测痴呆的发生，提示痴呆进展速度。

2016年由国际阿尔茨海默病协会研究与治疗组推出了一个新的MBI 临床医生

评定量表，主要包括以下五个领域:

1.冷漠/逼迫感/动机；
2.情绪影响/焦虑；
3.冲动控制能力/反馈调节；
4.适应社会能力；
5.想法/观念的转变。

研究表明，冷漠是轻度行为障碍的一个重要组成部分，可用于认知障碍死亡早期诊断，MBI-C量表是AD早期诊断重要工具。

■ 语言能力

AD的言语障碍与痴呆严重程度呈正相关。

一项研究通过对81位AD患者进行FDG-PET检测，发现语言识别记忆可能与内侧颞叶和双侧额叶皮质相关。

■ 抑郁

抑郁是阿尔茨海默病常见的神经精神症状之一，在AD的早期阶段即可观察到，可作为早期识别AD的临床标志。据统计，AD患者随访12个月内的抑郁发病率约为13.29%。

抑郁是阿尔茨海默病危险因素之一，增加AD患病风险，有抑郁症等情绪障碍病史的老年人未来发生AD的风险比正常老年人高2-5倍。

■ 嗅觉改变

嗅觉障碍与aMCI的发生及aMCI进展为AD密切相关;嗅觉检测可用于AD的早期预测及诊断。

嗅觉障碍的出现是AD及DLB的早期标志，嗅觉功能检查可以帮助预测MCI向AD或DLB的转换。

嗅觉障碍和海马体积减小、内嗅皮层厚度薄、情节记忆差、注粉样蛋白沉积增多有关。

■ 视觉异常

研究发现在AD患者脑内发生的神经病理改变同时会出现在瞳孔、视网膜、晶状体，脉络膜、视神经。

视网膜标志物：

①视神经纤维层和视神经，与正常人和MCI患者相比，AD患者中视神经纤维层（RNFL）变薄、视神经退化；

②视网膜血流量和脉管系统，与正常人和MCI患者相比，AD患者视网膜血管异常，如视网膜血管狭窄、血管迁回度增加，小动脉长度直径比增加。

■ 听力异常

听力系统的损害与MCI和AD的发生都存在相关性；
年龄相关的听力损害(ARHI) 可作为痴呆发生的危险因素之一。

认知损伤评估与筛查

神经心理测验包括自测量表和他测量表，自测量表以《AD8》为代表，研究证实其具有良好的信度和效度，是识别早期痴呆的一项简单敏感的筛查工具。他测量表较多，其中画钟试验、MMSE和MoCA是属于使用较多的评估和筛查工具，有很严格的操作流程和评分标准。

神经心理量表推荐：

a) 知情者评估：推荐AD8、IQCODE (16项版本)、Ecog (12项版本）；

b) 客观评估：简易筛查推荐mini-Cog、 MMSE、MOCA、 MES (记忆与执行筛查量表)；

c) 神经心理成套测验：有条件的可选择根据不同认知领域制定的神经心理测验组合，如记忆功能选择听觉词语学习测验或逻辑记忆测验、语言功能选择Boston命名测验或言语流畅性测会、注意功能选择数字广度测验式数字-符号转化测验、空间功能选择线方向判断测验式复杂国片模仿测验，执行功能进择连线测试或Stroop色词测；

d)非认知评估推荐：NPI、 GDS、 ADL、 ZBI。

生物学标志物

生物学标记物检测包括脑脊液(CSF)核心生物标记物和影像标记物。

脑脊液(CSF) 核心生物标记物研究发现：与正常对照相比，AD患者脑脊液Aβ42、T-tau、pTau、NFL（神经丝蛋白）有显著差异，而外周血仅T-tau有显著差异;对MCI转归的预测，仅脑脊液Aβ42、T-tau、pTau有价值。联合检测CSF核心生物标志物Aβ1-42、t-tau和p-tau将有效诊断AD患者，并发现MCI病例中的前驱型AD患者。ApoEe4基因型检测可用于MCI患者危险分层，预测其向AD转化的风险。

影像标记物又分结构影像学和功能影像，结构影像学则通过6种脑表面形态学参数(皮层厚度、脑沟深度、表面积、灰质体积、分维度和平均曲率)来区分aMCI和control。上述6种参数在左侧大脑半球的预测准确性为76%，在右侧半球的预测准确性为80%；具有预测意义的脑区主要分布在:左侧内侧颞叶、缘上回、右侧顶下小叶。

功能影像则以内源性静息态网络连接的改变有望成为AD的诊断标记物；相比于正常对照组，AD型痴呆的患者在默认网络、突显网络、执行和语言网络系统中体现出改变。此外，分子影像还可利用PET显示Aβ和Tau的分布,并根据分布的不同，利用量化的方式在AD临床前期作出诊断，这是目前AD早期筛查和诊断的重要方法。

《215版中国痴呆与认知障碍指南》指出：

A级推荐 结构影像CT或MRI是进行痴呆诊断和鉴别诊断的常规检查，对痴呆疾病随访结构影像有助于判别疾病预后和药物疗效。

B级推荐对临床诊断和鉴别诊断有疑惑的痴呆患者可以选用SPECT和PET检查以提高准确率。

临床诊断标准