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以下文章我们耗时5小时，希望在符合科学严谨性的同时，让您轻松理解。您的阅读时间，不会超过5分钟。 2011 年美国国立老化研究院 - 阿尔茨海默协会（NIA-AA）将阿尔茨海默疾病进行分期，包括：无症状期（临床前期）、痴呆前期（轻度认知损害）与痴呆期三阶段，三个阶段是连续的、缓慢而隐匿的。通常，大脑中的病理改变在明显临床症状出现之前的15—20年就已经开始，但是由于处于无症状期或轻度的认知损害，容易和正常的大脑衰老所导致的认知衰退相混淆，往往被患者本人及患者家属忽视，耽误了最佳的治疗干预阶段。如今AD药物干预广泛失败，发现时间太晚可能是重要的原因。因此，好的早期（临床前期）诊断方法、极早的治疗干预、延缓病情恶化速度成为阿尔茨海默疾病的当务之急。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease AD）是老年痴呆最常见的类型，约占总痴呆的 60-80%。起病缓慢而隐匿，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征中，是枢神经系统退行性病变。全球目前每 3 秒就新增一例痴呆患者，2015 年全球的痴呆患者为 4680 万，预计到 2050 年痴呆人数将达到 1.315 亿。根据2019年9月4日发表在《柳叶刀-神经病学》上的文章指出，目前中国60岁以上人群的痴呆患病率为5.3%，2015年痴呆患者的年总治疗花费达到1677.4亿美元，占该年国内生产总值的1.47%。目前医学上对于阿尔茨海默的病因尚不清楚，存在多种假说：ß-淀粉样蛋白假说、tau蛋白假说、神经炎症假说、双阮病毒假说、牙龈卟啉菌假说、线粒体功能障碍假说等等。（关于这些病因方面的文章，请参考链接中的相应文章阿尔茨海默和脑健康公众号文章汇编。）病因不清也导致了尚无有效的治疗药物，而疾病相关的药物研究也屡战屡败。如果您对类似的文章感兴趣的话，请长按二维码，然后点击菜单最下方的：识别图中的二维码。在新的页面中点击：关注公众号阿尔茨海默疾病的早期诊断标准主要集中在症状学诊断，始于1984年，如今国内临床上仍然会使用以认知学量表诊断为依据的诊断方法，这种诊断方法最大的问题就是诊断阶段较晚期，即使明确诊断，大脑中已经出现了不可逆的神经组织损伤，治疗干预效果不好。到了2007年国际上在核心诊断标准中创新式的加入了生物标志的诊断方法，这为阿尔茨海默的早期诊断迈出了坚实的一步。目前围绕着阿尔茨海默大脑早期病理学改变的生物标志的诊断方法不断涌现，诊断阶段不断提前，为该疾病的早期诊断、早期干预，提供了重要的时间窗口。今天我们就和大家着重介绍一些影像学方面的诊断方法，以及国际上最前沿的发展趋势。未来我们还会不断扩充脑脊液、血液、尿液等早期诊断方法，敬请关注。淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（Amyloid PET） 淀粉样蛋白成像工作组（AIT）、核医学和分子成像协会（The Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging SNMMI）和阿尔茨海默病协会（AA）于2013年共同发布了《淀粉样蛋白PET使用标准》。该标准定义了可以使用淀粉样蛋白PET的患者类型和临床情况。尽管目前医学界普遍认为，大脑中的Aβ斑块是AD病理特征之一，但越老越多的发现证实，许多正常认知功能的老年人，或者患有非AD痴呆症状的患者，大脑中Aβ的水平也升高。因此，淀粉样蛋白PET检查并不能单独作为确诊依据，需要仔细考虑Aβ PET的潜在临床用途和适应症。淀粉样蛋白PET主要采用的是半衰期为110分钟的氟18（F-18）标记的淀粉样蛋白结合放射性药物，该药物已于2012年4月获得了美国食品和药物管理局的批准。
AIT最终为淀粉样PET成像制定了适当的使用标准（appropriate use criteria AUC），淀粉样蛋白成像适用于具有以下所有特征的个体：1、患有持续性或进行性原因不明的轻度认知障碍的患者2、由于非明确的临床表现（非典型的临床表现）可能满足阿尔茨海默氏病核心临床诊断标准的患者
3、患有进行性痴呆且非典型发病年龄（通常定义为65岁以下）的患者4、具有典型发病年龄、满足阿尔茨海默氏病核心临床标准的患者5、确定痴呆严重程度
6、仅基于阳性的痴呆家族史或存在APOE4基因
7、在临床检查中未经证实的认知障碍患者
8、替代基因分型的可疑的常染色体突变携带者
9、无症状的个体
10、非医疗用途（例如法律、保险或工作筛选） （通俗的话讲，PET没事不要随便做，这是需要明确的临床指征的）
FDG PET 用于测量神经元和胶质细胞的葡萄糖摄取情况，是神经突触功能变化最敏感的指标，对于评估脑功能改变具有重要意义。在遗忘性MCI中，FDG PET显示边缘系统中的双侧葡萄糖低代谢模式，即扣带回、海马旁回和颞叶（颞下回）。AD患者的葡糖糖代谢不足主要表现在前丘脑，外侧顶叶和颞叶以及后扣带回皮层中。而年龄超过73岁的高龄遗忘性MCI患者可能表现出明显的额叶低代谢，这是晚期AD的特征。而在另一项研究中，颞顶低代谢显示出更高的敏感性。在AD患者中中，颞顶叶和后扣带区域的代谢紊乱比额颞叶性痴呆（FTD）的发生率高得多。在65岁以下的人群中，FTD是最常见的痴呆形式之一，75岁以后很少发生FTD。与AD相比，FTD较早出现行为症状，例如难以维持与社会生活相适应的行为，进行性失语，冷漠是普遍现象。尚无药物显示对FTD明显有效。某些药物可能会对FTD患者产生不良影响，应谨慎使用。胆碱酯酶抑制剂可以使行为症状加重，因此应避免。多奈哌齐可通过其轻度激活导致行为症状恶化，从而加剧FTD患者的精神症状。而FDG PET对于额颞叶痴呆诊断的特异性可以将近100%。病理性错误折叠的tau蛋白的积累是被称为tau蛋白病（tauopathies）的一系列神经退行性疾病所共有的特征，其中最常见的是阿尔茨海默病（AD）。相关的其他疾病包括进行性核上性麻痹（PSP），肾上腺皮质综合征（CBS），皮质基底变性（CBD），唐氏综合症（DS），帕金森氏病（PD）和路易体痴呆（DLB）。用于正电子发射断层扫描（PET）和tau特异性配体相结合，使得上述疾病可以被早期准确的鉴别诊断。同时，tau成像还可能成为研究衰老大脑未来认知能力下降的预测指标，以及在治疗试验中具有重要价值，成为实验结果的衡量标准。
目前市面上主要使用的tau分子探针包括第一代和第二代示踪剂。第一代配体例如[ 18 F] THK5317，[ 18 F] THK5351，[ 18 F] AV1451；第二代配体例如[ 18 F] MK-6240，[ 18F] RO-948（以前称为[ 18 F] RO69558948），[ 18 F] PI-2620，[ 18 F] GTP1，[ 18 F] PM-PBB3和[ 18 F] JNJ64349311等。由于第一代tau示踪剂出现脱靶效应，第二代示踪剂优化了结合的特异性。在AD患者中，研究表明[18 F] AV1451结合在大多数新皮层区域代谢减退，[ 18 F] AV1451对大脑代谢异常的反应比MRI或淀粉样蛋白-β水平更密切的反应典型和非典型AD，并且与总体tau负荷水平和年龄呈正相关。在包括前驱性AD和AD痴呆患者的综合分析中，[ 11 F] THK5351在海马旁回中的结合与t-tau水平呈正相关。t-tau水平升高是tau病理学驱动的神经变性的标志。tau PET有可能成为用于鉴别不同tau蛋白病最有前途的工具。如果您对类似的文章感兴趣的话，请长按二维码，然后点击菜单最下方的：识别图中的二维码。在新的页面中点击：关注公众号sMRI可以测量大脑的形态，因此可以捕获在微观水平神经元丢失和灰质萎缩。阿尔茨海默病的大脑通常在内侧颞叶特别是内嗅皮层和海马开始萎缩并最终成为最严重的部位。当受试者处于临床轻度认知障碍MCI阶段时，该疾病导致对大脑萎缩逐渐扩散到基底、颞叶和边缘系统皮质区域，例如扣带回和楔前叶。总体而言许多研究已经表明，随着阿尔茨海默疾病的进展，在内侧颞叶（MTL）的结构如海马、杏仁核、内嗅和海马旁皮质显著萎缩。在未来，结构MR成像将不仅在AD的诊断，而且在监测其治疗中发挥重要作用。
2011 年 NIA-AA 诊断标准将 sMRI 作为 AD 神经损伤标记物之一，到了2014 年 IWG-2 标准认为 sMRI 可能更适合用于测量和监测疾病过程。在MCI中，平均迷你精神状态检查（MMSE）得分为25分的患者，海马体积通常减少10％至15％，而在MMSE平均得分为20分的AD患者中，海马体积的减少通常为20％至25％。尽管MCI到AD的进展速度存在很大差异，但通过临床研究的已知数据观察，平均每年约有10％至15％的MCI（特别是遗忘型MCI）患者进展为AD。最近的一项荟萃分析也表明，海马体积的检测可以平均检出约为73％的MCI患者进展为AD，表明sMRI在预测正常认知功能和轻度认知障碍进展风险中也有重要作用。同时，sMRI还可以用于评估治疗效果以及痴呆亚型的鉴别诊断，例如路易体痴呆和血管性痴呆患者没有明显的颞叶内侧萎缩，而以行为异常为特征额颞叶痴呆通常没有明显的额叶萎缩。功能性MRI通过大脑血氧水平依赖性（ bold oxygen level-dependent BOLD）信号生成大脑活动的动态表示，该信号可测量血流量和血容量的变化。fMRI 通过血流动力学测量与脑神经细胞之间的密切关系，反映神经元和突触功能异常。对于阿尔茨海默疾病的研究主要应用的是静息态fMRI（rsfMR），对于MCI或AD的患者静息态下大脑默认模式网络（default mode network DMN)的神经活动增加。DMN中涉及的大脑结构包括后扣带回皮质（PCC），腹侧前扣带回皮质，内侧前额叶皮质，顶下皮质，背外侧前额叶皮质，下外侧颞叶皮质，眶额皮质和海马旁回。在MCI早期DMN表现为代偿性的神经元功能增强，随着疾病的进展，发展成为全局性的神经功能失代偿。因为fMRI主要表现的是血流动力，诊断缺乏特异性，临床上通常将其与FDG-PET结合用于诊断。
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