|
原发性嗜酸性粒细胞增多综合征 (idiopathichypereosinophilic syndrome,IHES) 是一种原因不明的少见的骨髓异常增生性疾病, 以持续而显著的嗜酸性粒细胞升高并造成组织器官损伤为主要特征, 其临床诊断标准包括:①外周血嗜酸性粒细胞绝对计数大于 1.5×109/L 并持续 6 个月以上;②有单个或多个组织和器官受累的临床症状和体征;③排除可导致嗜酸性粒细胞增多的疾病如寄生虫感染、过敏反应、结缔组织病、血液系统肿瘤等。IHES 主要累及心血管、呼吸、神经、消化系统及皮肤肌肉组织等终末器官, 其中约 65% 的 IHES 患者可以出现神经系统损害, 主要包括周围神经病 (52%, 如感觉性多神经病、单神经炎、神经根病变等) 和中枢神经系统脑病(13%, 如心源性脑栓塞、动脉血栓性脑梗死等)。现报道 1 例 IHES 脑病患者, 综合其临床表现、病理检查及治疗情况, 回顾并探讨其临床特点及发病机制, 以提高对该病诊断和治疗的认识。
临床资料
患者 男性,42 岁, 以“发作性肢体无力 1 年, 加重伴视物模糊、言语含混、智能减退 2 个月”于 2008 年 6 月第 1 次人院。患者 1 年前双侧交替出现发作性肢体无力, 表现为持物困难和行走拖曳, 最初持续数分钟后可完全自行缓解, 后持续时间逐渐延长至 1 d 左右, 症状缓解亦不完全, 尤以左侧肢体无力为著, 未予重视。2 个月前逐渐出现视力减退, 从双眼裸视 1.0 降至眼前视物模糊, 并伴有言语含混, 家人诉其表情呆板、反应迟钝, 上述症状持续加重。患者既往体健, 无高血压、糖尿病、偏头痛等病史, 否认物理化学毒物接触史、特殊用药史及家族遗传病史, 否认疫区居住史、疫水接触史。本次入院时体格检查示: 意识清楚, 体检合作, 面部表情减少, 反应缓慢, 言语含混; 智能检查中定向力、理解力和判断力基本正常, 注意力、记忆力和计算力稍有减退; 脑神经检查中粗测双眼视近物尚可, 视 3 m 以外物体时模糊, 视野无缺损, 伸舌左偏; 左侧肢体肌力Ⅳ级, 肌张力偏高, 双侧掌颌反射、踝阵挛, 病理征均阳性。患者血常规检查示: 白细胞计数 11.52×109/L[正常值 (3.5~1.0)×109/L], 中性粒细胞 0.37(正常值 0.50~0.70), 嗜酸性粒细胞 0.43(正常值 0.02~0.05), 嗜酸性粒细胞绝对值 4.97×109/L[正常值 (0.05—0.55)×109/L], 余均正常。心电图、心脏超声、颈部血管超声、腹部超声、脑电图、视觉诱发电位、甲状腺功能、胸部 CT、周围神经及肌电图检查均基本正常, 凝血系列、自身免疫抗体系列、血乳酸、血清同型半胱氨酸、脑脊液各项化验均正常, 未在脑脊液中发现嗜酸性粒细胞, 脑脊液和血中囊虫、包虫、吸虫、结核、梅毒和人类免疫缺陷病毒抗体均正常。简易精神状态检查评分 20 分。头颅 MRI 检查示: 右侧额叶、双侧顶叶和枕叶多发片状长 T1、长 T2 及 FLAIR 高信号影 (图 1A~F), 静脉注射对比剂后病变无明显强化效应。在患者知情同意下行骨髓穿刺检查示: 骨髓增生极度活跃, 间质中嗜酸性粒细胞极度增生, 主要为中幼粒及以下阶段细胞, 部分嗜酸细胞可见明显核仁 (图 2A)。请血液内科会诊后排除嗜酸性粒细胞白血病。诊断为 IHES 脑病, 给予泼尼松 30 mg 口服,1 次 /d, 及改善循环、营养神经和康复理疗等治疗。除视力损害无明显变化外, 人院时各种症状均有所改善,1 周后复查血常规检查示: 白细胞计数 18.1×109/L, 中性粒细胞 0.63, 嗜酸性粒细胞 0.20, 嗜酸性粒细胞绝对值 3.59 X 109/L。患者出院 1 个月后自行减量并停用泼尼松, 其余脑梗死二级预防药物仍继续使用。
患者出院 5 个月后因再次出现前述症状并持续加重, 因而第 2 次入院, 体格检查除左侧肢体肌力Ⅲ级、右侧肢体肌力Ⅳ级外, 与第 1 次人院体检结果基本相同。复查血常规示: 白细胞计数 10.69×109/L, 中性粒细胞 0.34, 嗜酸性粒细胞 0.50, 嗜酸性粒细胞绝对值 5.34×109/L, 余均正常。复查头颅 MRI 示: 双侧额叶、顶叶和枕叶多发片状长 T1、长 T2 及 FLAIR 高信号影, 与之前检查相比病变范围增加 (图 1G—L), 静注对比剂后病变无明显强化效应。复查骨髓穿刺示: 骨髓增生活跃, 间质中嗜酸性粒细胞明显增多, 以中、晚期阶段细胞为主, 部分嗜酸细胞可见明显核仁 (图 2B), 骨髓细胞中不存在断裂点簇集区. 艾贝尔逊白血病病毒融合基因阳性细胞。请血液内科会诊后排除嗜酸性粒细胞白血病和慢性粒细胞白血病。在患者知情同意下行右侧额部脑组织活体检查示: 局部软化灶形成伴胶质增生, 可见少量含铁血红素沉积; 小血管内膜增厚、管腔狭窄; 神经元呈缺血样改变, 可见部分神经细胞坏死、胞核固缩, 部分神经细胞体积缩小、皱缩 (图 3)。仍诊断为 IHES 脑病, 给予泼尼松 60 mg 口服,1_次 /d, 及相应综合治疗措施。人院时各种症状均有所改善,1 周后复查血常规检查示: 白细胞计数 13.88×109/L, 中性粒细胞 0.65, 嗜酸性粒细胞 0.21, 嗜酸性粒细胞绝对值 2.86×109/L。患者转至血液内科继续治疗, 服用泼尼松并逐渐减量至 30 mg 口服,1 次 /d, 复查血常规示: 白细胞计数 14.35×109/L, 中性粒细胞 0.67, 嗜酸性粒细胞 0.07, 嗜酸性粒细胞绝对值 1.03×109/L, 余均正常。随访病情无明显变化。 
讨论
现有的临床研究将嗜酸陛粒细胞增多分为:①继发性嗜酸性粒细胞增多, 主要包括感染性疾病 (如寄生虫、细菌、真菌和病毒感染等)、过敏性疾病(如哮喘、特应性皮炎等)、药源性反应(如使用别嘌呤醇、卡马西平和某些抗生素等)、自身免疫性疾病(如结缔组织病、结节病等) 和其他(如辐射、肾上腺功能减退等);②克隆性嗜酸性粒细胞增多, 主要包括伴有嗜酸性粒细胞增多的骨髓瘤、淋巴瘤和慢性嗜酸性粒细胞白血病, 前者包含有血小板源性生长因子受体α、B 或成纤维细胞生长因子受体 1 的突变, 而后者则主要表现为骨髓细胞遗传异常、外周血原始细胞大于 2% 或骨髓原始细胞大于 5%;③原发性嗜酸性粒细胞增多, 是在排除继发性和克隆性嗜酸性粒细胞增多后的诊断, 其发病原因和机制仍未阐明。由此可见,IHES 是一种排除性诊断, 在外周血嗜酸性粒细胞持续升高并排除继发性和克隆性原因后, 如出现相应的组织或器官受累的症状和体征时即可诊断。 
进一步的研究表明,IHES 中的嗜酸性粒细胞可以生成并释放多种产物, 主要包括:①细胞毒性物质, 如嗜酸性粒细胞阳离子蛋白 (ECP)、主要碱性蛋白和嗜酸性粒细胞衍化神经毒素(EDN) 等;②氧化损伤物质, 如氧自由基和嗜酸性粒细胞过氧化物酶等;③各种酶类, 如弹性蛋白酶和胶原酶等;④各种脂类炎性介质, 如白三烯和前列腺素等;⑤各种细胞因子和趋化因子, 如肿瘤坏死因子 -α、转化生长因子 -B、颗粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子和白介素等。这些毒性产物可以促进胶原合成和细胞外基质沉积, 并对各种组织细胞如血管及气管平滑肌细胞、血管及心脏内皮细胞、神经细胞等造成损害。IHES 的临床表现多种多样, 主要取决于不同器官的病变情况, 其中尤以皮肤、心脏、肺脏、神经等组织最易受累。
IHES 的神经损害涉及周围神经和中枢神经系统, 其中前者主要为多发性周围神经病, 临床表现为对称或非对称性感觉改变、单纯的运动功能受限或感觉运动功能异常等; 而后者主要为弥漫性脑病, 临床表现为卒中样或短暂性脑缺血样发病, 逐渐出现行为异常、认知功能损害、精神错乱和记忆功能丧失等, 影像学检查和局灶性病理活体组织检查也均符合缺血样改变。IHES 脑病的中枢神经系统损伤并非嗜酸性粒细胞直接浸润所致, 其病理生理机制可能主要涉及:①心脏内膜损伤后形成的附壁血栓脱落导致脑部栓塞;②血液高凝状态及脑内动脉或静脉血管内皮损伤后导致血栓形成或出血;③嗜酸性粒细胞产生的毒性物质如 EDN、ECP 等直接损害神经细胞。
我们报道的该例患者血中嗜酸性粒细胞绝对值持续大于 1.5×109/L, 经各项实验室检查及骨髓穿刺活体组织检查基本排除继发性和克隆性嗜酸性粒细胞增多的可能, 并表现出卒中样发病过程及相应的临床症状和体征, 合并部分认知功能损害, 头颅影像学检查和脑活体组织检查均提示局部病灶呈缺血样改变, 因此符合 IHES 脑病的临床诊断。该患者临床表现、病理变化及治疗过程中存在以下特点:①患者以反复发作的卒中样表现起病, 存在认知功能、皮质脑干柬和皮质脊髓束损害的临床症状和体征, 头颅影像学检查提示颈内动脉和椎. 基底动脉供血区域内可见多发的局限性长 T1、长 T2 和 FLAIR 高信号病灶, 进一步的脑活体组织检查证实病灶呈缺血样改变并伴有少量陈旧性出血, 相应的小血管内膜增厚、管腔狭窄, 由此可见, 脑血管病变是造成本例 IHES 脑病的重要病理生理基础, 而患者逐渐出现的进行性智能减退可能主要是血管性认知功能损害的表现, 并可能与 IHES 毒性产物对神经细胞的直接损伤有关。②反复多次的心脏超声检查并未发现明确的附壁血栓及其他病变, 尽管心源性微小栓子脱落所造成的脑栓塞最终仍无法完全排除, 但本例患者颅内血管自身的病理损害在病变发生和发展过程中也发挥着重要的作用, 这与已有的部分病例报道较为相似。③皮质类固醇和羟基脲仍然是目前治疗 IHES 的一线药物, 本例患者对于皮质类固醇反应较好, 但在第 1 次出院后过快停用泼尼松, 尽管仍然使用脑梗死二级预防药物, 但在短时间内嗜酸性粒细胞再次升高并伴有脑血管病复发, 这与已有的病例报道较为相似, 提示嗜酸性粒细胞增多是造成脑血管病变的根本原因, 因此在治疗和预防时须加以重视。④通常认为 IHES 的预后与临床诊断是否及时、嗜酸性粒细胞增多是否得到有效控制、受累器官是否得到合理治疗有关, 而近年来的研究则认为其预后主要取决于心脏是否受累以及病程中是否转化为血液系统恶性肿瘤。本例患者目前的各项检查基本排除了心脏受累及血液系统恶性肿瘤的可能, 因此预后相对较好, 但仍需要定期的复查和长期的随访。
|
