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HIV 神经认知损害（NCI）是 HIV 感染患者重要的慢性并发症之一，严重威胁患者的生命安全和生活质量。神经认知损害根据中枢神经受损部位的不同可出现认知、运动和行为异常。临床上可根据患者神经学和行为学功能表现，结合神经心理测试结果将该病分为无症状性神经认知损害（ANI）、轻度神经认知紊乱（MND）和 HIV 相关痴呆症（HAD）。调查发现，在高效抗反转录病毒治疗（HAART）之前，20%～30% 的进展期 HIV 感染者患有严重的 NCI（HAD）；而在 HAART 时代，虽然 HAD 患病率显著减少，但是轻度及无症状性认知损害的患病率明显增加，总患病率约为 37%。 一、炎性反应与 NCI NCI 发病机制目前尚不清楚，一般认为与 HIV 感染所引起的中枢神经系统（CNS）炎性反应有关。研究发现，临床 HIV 神经损伤的发生发展直接与免疫失控以及 CNS 血管旁大量激活的巨噬细胞聚集有关。首先 HIV 通过 CC 趋化因子受体 5（CCR5）和趋化因子受体 4（CXCR4）于外周血感染单核细胞；激活的单核细胞贴近大脑微血管内皮细胞，改变血脑屏障的通透性；单核细胞透过血管壁形成血管旁巨噬细胞，并且 HIV 借此感染脑内的星形胶质细胞和小胶质细胞；局部形成炎性反应，表现为细胞激活、细胞因子和趋化因子分泌增加与氧化应激反应等，最终引起神经细胞功能障碍并发生 NCI。有研究发现，CNS 中大量病毒并非存在于脑实质的小胶质细胞内，而是存在于这些血管旁巨噬细胞之中。炎性巨噬细胞数量（而非 HIV 载量）是预测猿猴免疫缺陷病毒（SIV）性脑炎神经损伤及认知障碍的最好指标。 上述激活的单核 / 巨噬细胞（包括胶质细胞）释放的炎性反应介质种类很多，如趋化因子、细胞因子、谷氨酸盐等。兴奋性神经递质谷氨酸在神经传递、线粒体氧化应激和三羧酸循环中发挥重要作用。谷氨酸介导的神经毒性是通过两种不同途径实现：一是通过上调谷氨酸受体活性，尤其是谷氨酸受体亚型——N- 甲基 -D- 门冬氨酸（NMDA）受体过度激活导致大量 Ca2+ 内流，产生兴奋性毒性；二是通过阻止胱氨酸摄入，引起谷胱甘肽缺失，从而产生氧化应激损伤。谷氨酸介导的神经毒性与 Caspase 激活以及神经细胞周期再激活有关。抑制线粒体谷氨酰胺酶能够减少 HIV 诱导的谷氨酸产物，减弱 NMDA 的过度刺激以及随后发生的神经凋亡。星形胶质细胞可摄取细胞外谷氨酸，从而降低细胞毒性，而这种功能可被 HIV 感染所产生的炎性反应介质和病毒蛋白所阻止。组织细胞内谷氨酸的减低反映线粒体损伤、抗氧化剂或谷胱甘肽合成增加、谷氨酸神经传递功能改变及神经胶质细胞的损伤。细胞因子受体的激活和氧化应激能够导致膜鞘磷脂释放神经酰胺产物，而神经酰胺能介导细胞凋亡。神经酰胺前体棕榈酰辅酶 A 可使神经元对 gpl20 和 Tat 毒性敏感，而神经酰胺产物抑制剂能够降低 gpl20 和 Tat 所引起的神经酰胺、鞘磷脂及 HNE 释放增加，从而减少神经元死亡。巨噬细胞和小胶质细胞释放的多种神经毒性因子在导致神经毒性同时也能激活核因子（NF）-κB。而 NF-κB 具有延长神经元寿命作用。但是，研究发现 HIV 感染的巨噬细胞可阻止导致神经元 NF-κB 激活的信号通路，这一阻止作用通过 HIV-1 Tat 激活神经元糖原合成酶激酶 GSK-3β来实现。激活的 GSK-3β引起 NF-κB 亚单位 RelA 色氨酸 486 位变型，从而调节 RelA 与组蛋白脱乙酰基酶 3 复合受体分子的相互作用。因此 Tat 阻止了 NF-κB 的神经元保护作用，从而促进神经元凋亡。研究发现，HIV 相关神经损伤早期出现血清 afamin 和铜蓝蛋白增高，并与进展期 HIV 感染者认知损害相关。趋化因子 CXCL10 在 HAD 高表达，上调的 CXCL10 可通过其 CXCR3 受体影响细胞钙调节，使细胞内高钙，增加线粒体膜通透性，释放细胞色素 C，继而激活凋亡始发酶 Caspase-9，引起神经细胞凋亡。 二、病毒颗粒与 NCI 被 HIV 感染的单核 / 巨噬细胞和胶质细胞可释放病毒颗粒，并通过直接或间接途径产生神经毒性。这些病毒颗粒包括长末端重复序列、基因编码的病毒蛋白 Tat、Vpr 和 Nef 以及包膜蛋白 gpl20 和 gp41 等。虽然神经元细胞表面缺乏 CD4 受体，不能被 HIV 感染，但是这些病毒颗粒却完全可通过神经元细胞和胶质细胞表面的 CCR5 和 CXCR4 对神经细胞和组织发动攻击。这些病毒颗粒可以直接激活神经细胞凋亡通路，也可以通过谷氨酸、肿瘤坏死因子（TNF）等间接激活细胞凋亡通路，诱导细胞凋亡，影响神经功能。 三、神经细胞凋亡通路 无论炎性反应介质的释放还是病毒包膜蛋白的神经毒性作用，最终都将通过神经细胞的凋亡（包括亚凋亡，主要影响突起功能）而引起 NCI。细胞凋亡不外乎膜表面的死亡受体激活通路和线粒体通路。例如 HIV 包膜蛋白 gpl20 可通过神经元和胶质细胞表面的 CCR5 和 CXCR4 受体激活细胞内线粒体凋亡通路。此外，被 gpl20 激活的脑组织内巨噬细胞和小胶质细胞可导致谷氨酸相关 NMDA 受体活化，产生内质网应激和 Ca2+ 释放，进而激活线粒体凋亡通路。而且巨噬细胞和胶质细胞释放的 TNF-α可激活细胞表面死亡受体，从而诱导神经元细胞凋亡。gpl20 还可破坏神经细胞钙稳态，影响线粒体膜通透性，导致细胞色素 C 释放，激活 Caspases 和核酸内切酶，诱导细胞凋亡等。 四、抗病毒药物的神经毒性 HAART 能够有效抑制病毒复制，使 HIV 感染者预后显著改善。但是由于病毒耐药及潜藏库的存在，HIV 不能被完全从机体清除，因此大多数患者需要长期服药。这就使长期用药所导致的慢性不良反应显得越来越重要，尤其是核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）。长期使用 NRTIs 可产生神经毒性，尤其是周围感觉神经病变，其机制尚未完全阐明。首先在遗传学方面，有研究发现部分 NRTIs 所致的神经毒性与肝酶细胞色素 P450286（CYP286）516G>T 基因多态性有关。细胞内钙调节异常在核苷类似物周围神经病变的发病机制中具有一定的作用。给小鼠喂 9d 核苷类似物扎西他滨（ddC）和齐多夫定（AZT），可见小鼠海马和坐骨神经线粒体超微结构明显破坏，线粒体 DNA、线粒体细胞色素 C 氧化酶活力以及编码线粒体细胞色素 C 氧化酶亚型 I 的线粒体 DNA 明显减少；而同时给予增加尿苷利用度的饮食添加剂后，其神经病理改变可明显减轻甚至消失。有关 NRTIs 所致神经损伤的研究，目前较多集中在外周神经方面。然而，由于 HAART 时代 NCI 患病率未见减少，以及部分病毒有效抑制患者 NCI 症状依然逐渐加重现象的出现，使得人们逐渐意识到抗病毒药物在 NCI 发病机制中的重要作用。 五、小结 目前有关 NCI 发病机制的专家共识是：HIV 感染单核细胞，再由其透过血脑屏障将病毒传播给神经胶质细胞；由上述炎性反应细胞释放病毒颗粒和各种炎性反应介质；最后上述分子颗粒和化学物质激活神经细胞表面特殊受体，进而诱导神经细胞凋亡。不同部位中枢神经元凋亡数的累加可产生不同类型、不同程度的 NCI 症状。而抗病毒药物在 NCI 发病机制中的作用需要进一步研究确定，尤其是长期抗病毒治疗对 NCI 发生的影响需要引起重视。
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