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肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）为进行性神经变性疾病，累及脊髓、脑干、大脑皮质运动神经元。由于发病模式及疾病不同阶段的症状群组合不同，又缺乏生物学标志，其早期诊断、正确诊断仍有一定困难。本期发表的“中国肌萎缩侧索硬化诊断治疗指南”综合近年来国内外的经验，制定了明确的诊断标准，以规范 ALS 的诊断和治疗；刘明生等明确了 ALS 诊断中电生理指标的正确应用和解释；徐迎胜等的研究有助于认识 ALS 亚型及鉴别诊断的重要性；张华纲等为国人过氧化物歧化酶 1（SOD1）相关的家族性 ALS（FALS）的基因突变与临床表型的关系提供了较为详实的资料；廖琴和樊东升总结了 4 例 ALS 患者合并干燥综合征的临床特点。上述文章从不同角度强调了 ALS 正确诊断、早期诊断的几个核心问题。 一、深入研究 ALS ALS 的病理基础是上运动神经元（UMN）和下运动神经元（LMN）的联合变性，通常自一个局部发病，扩展到其他运动神经元，因起病部位不同有不同运动表型：以 LMN 损害为首发症状的 ALS（上肢或下肢肌肉起病）、UNM 损害为首发症状的 ALS、延髓肌麻痹为首发症状的 ALS、呼吸肌麻痹为首发症状的 ALS，一般认为起病部位是随机的，上肢、下肢、延髓肌起病的比率接近，Fujimura-Kiyono 等报道的 150 例中延髓肌比率稍低，以呼吸肌及躯干肌麻痹为首发症状的 ALS 比较少见，也可有两个位置联合发病。 ALS 疾病进展（或病灶扩展）有多种形式，通常是局部连续性扩展，也可能呈非连续性扩展。经大宗临床资料跟踪分析后，观察到扩展具有方向性、有序性，即循运动神经元池的长轴嘴端一尾侧（rostral-caudal）方向，从近端体区向远端体区，纵向、下行、有序扩展。如上肢肌发病扩展到同侧下肢，虽可逆向扩展到延髓肌，但少于下行的几率；延髓肌发病先发展到上肢而后下肢；下肢发病先扩展到上肢而后延髓肌；呼吸肌的体区是颈段（膈肌）、胸段脊髓（呼吸辅助肌），多出现在疾病进展到第 3 个体区或最后阶段，但少数病例也可出现在第 2 个体区。最后波及全身，出现弥散性、对称性运动系统损害，并累及 UMN 和 LMN。吞咽困难导致的经皮胃造瘘，呼吸肌麻痹导致的机械通气，成为疾病进展严重程度的界碑。非连续进展指跨体区的扩展，如延髓肌发病后跳过上肢，直接扩展到下肢，同理也可从下肢逆向扩展至延髓肌。 ALS 病灶扩展的方向性、有序性与下述因素有关：UMN、LMN 运动系统的躯体解剖定位，运动神经元池的神经轴走向，首发病灶与邻近节段（体区）的距离，其他因素尚应考虑局部节段运动神经元的易患性，病灶播散的细胞机制。LMN 脑干脊髓运动神经元胚胎早期为连续的细胞柱，在神经管形成时脑干运动神经元才发生转位，因此 LMN 包括延髓肌可视为同一轴上，呈嘴. 尾方向排列。延髓区至腰部体区跨度 50cm；而运动皮质躯体定位自外侧向内侧，跨度 11～12cm。加以目前推测的病灶播散机制——ALS 的致病或累积蛋白 [如反式激活反应 -DNA 结合蛋白 -43（TDP-43）、肉瘤熔合蛋白、SOD-1] 介导的“朊蛋白样（prion protein-like）”细胞间传递，成为认识首发病灶优先向邻近体区连续性扩展，或局部加重的基础，支持临床观察到的规律。但由于“朊蛋白样扩散”也可表现跨突触传递，同样存在毒性分子或错折蛋白通过血液、脑脊液的传递，以及非连续性扩展，加上局部神经元易患性有所不同，因此出现远隔扩展。 疾病扩展的速度不仅是识别经典 ALS 的重要条件，也与自然生存期长短有关，Fujimura-Kiyono 等观察到 ALS 的生存期与原发病灶部位、扩展模式并无明显关系，但与发展到第 2 个体区的时间有关，如时间小于 3 个月，则为急速发展型，生存期短。由于不同发病位置、连续性与非连续性的扩展以及混合不同类型的 UMN 损害，ALS 不仅出现不同的运动表型，也出现与 UMN 和 LMN 不同联合程度的组合形式，即 ALS 表型的异质性（本文不讨论因不同分子机制、病理以及重叠综合征所致的异质性）。如主要表现为 UMN 损害的 ALS、主要表现为 LMN 损害的 ALS。关于局限于 UMN，缺乏 LMN 症状的原发性侧索硬化（primary lateral sclerosis，PLS）和局限于 LMN，缺乏 UMN 症状的进行性肌萎缩（progressive muscle atrophy，PMA），按照 ALS 诊断标准，不属于 ALS 范围，本期刊登的指南中也接受这一观点，将 ALS、PMA、PLS 归入广义的运动神经元病的类型，但 PMA、PLA 两个类型与 ALS 的关系一直存在争论，有作者认为它们是 ALS 谱的两端。Kim 等在对 971 例 ALS 与 91 例 PMA 的研究中观察到，虽然 PMA 生存时间比 ALS 长，一部分 PMA 病情进展后出现 UMN 症状，再分类为 LMN 首发的 ALS，另外一部分始终不出现 UMN 征（纯 PMA 亚组），但疾病进展速度、生存时间、病死率与 LMN 首发的 ALS 接近，因而认为 PMA 是 ALS 的一种形式。van den Berg-Vos 等在随诊至少 4 年后观察到 PMA 难与 ALS 区别。Ince 等发现生前诊断为 PMA 的病例至少有一半尸检发现有皮质脊髓束变性，或在残留的运动神经元内找到泛素包涵体。Pamphlett 报道 16 例 PMA 发现脊髓神经元丢失，并有散发性 ALS 病理学特征的 TDP43 蛋白包涵体，因而支持 PMA 是 ALS 的一种变异型。但 PMA 是否应归入 ALS 诊断范畴，仍有待于积累更多病理学、生物学证据。 区别 PLS 与 UMN 损害为主的 ALS 也同样存在困难，需要长期随诊，虽然在 PLS 诊断标准中，发病后随诊时间需 3～4 年，但也有个别病例 LMN 征出现在 8、11 年后。近来有比较 ALS、PLS 的白质柬弥散张量成像的研究，发现两者累及部位存在差别，但是否有鉴别价值仍待进一步观察。上述有关 ALS 发病、扩展、进展速度的临床规律及其与预后的关系，主要是从研究 LMN 临床表现中获得，虽然有些理想化，尚需更大量临床资料的检验，其正确机制也有待于对 ALS 病因的深入了解，但至少完整了对 ALS 的全程认识。进行细致认真的临床观察，严密客观地分析随诊资料，正确计算发展界标时间，进一步建立严重程度的评级标准，均将有助干认识疾病表型、预测疾病进展，指导新治疗方法的评定和探索。 二、了解 ALS ALS 诊断标准是在 1990 年制定的，称为 E1Escoris 标准（E1EscorisCriteria），其核心为将病变累及神经系统体区分为颈区、胸区、腰骶区、延髓区，根据病变累及神经系统体区数量分成 4 级：只有 1 个体区的 UMN 或 LMN 损害列为可疑 ALS.1 个体区 UMN、LMN 同时损害为可能 ALS，2 个体区为拟诊 ALS，3 个体区以上为肯定 ALS。1998 年的修订版 ElEscoris 标准去除了“可疑 ALS”的分类，增加了实验室证据支持的拟诊 ALS。2006 年的 Awaji 标准加入了 LMN 损害的电生理标准（活动性及慢性去神经征），与临床标准具有相等诊断价值，同时将束颤电位引入诊断标准，在判定 LMN 损害时与纤颤电位具有同等价值。两次修改的实质都是提升了电生理指标在诊断 ALS 中的地位。本期发表的指南同样规范了电生理检查内容、判断标准，不仅加强了临床诊断 ALS 的可靠性，而且提供 ALS 早期诊断的基础。一些研究报告中已指出 Awaji 标准可提高早期诊断率，特别见于以延髓肌麻痹、UMN 发病的 ALS，这主要依赖于在亚临床期检测到 LMN 损害的电生理指征。鉴于 ALS 严重的预后，电生理工作者必须理解提高 ALS 诊断等级的严重性，认识自身承担的巨大责任，认真执行肌电图规范、精确操作、反复核实、正确解释，提高可靠性和可重复性。另外也应认识到电生理技术本身尚不够完善，如对正常束颤电位及病理束颤电位的识别尚存在困难，对 ALS 肌肉出现柬颤电位波形特点（复合波形、简单波形）、发放频率及间隔特点尚需深入研究，由于束颤电位重复频率不规则，因此检查者观察等待的最短时间尚需标准化。近来报告超声检测肌肉柬颤比肌电图更敏感，尚待研究和开发。同时尚需强调纤颤、正相电位的正确判定，及正确评估单项活动性去神经指标及同时存在慢性去神经的双指标的诊断可靠性，进一步提高早期诊断率。 三、深入研究 UMN ALS 原发部位是在 LMN 还是 UMN，抑或同时累及两者尚不清楚，首发于 UMN 时，出现跨神经元顺行变性；首发于 LMN 变性时可引起 LMN 逆死变性，也可能 LMN 和 UMN 各自独立发生变性。不论原发部位在何处，UMN 损害是诊断典型 ALS 的必要条件。虽然 UMN 与 LMN 整合成一个复杂网络的运动系统，但两者支配模式不同，与 LMN 相比，临床观察到的 UMN 起病位置及扩展特点并非十分清楚。一般认为发病时与 LMN 常在同一周围体区，疾病进展时这一规律并不明显，可继续扩展到同一体区，加重疾病严重程度，也可扩展到与 LMN 不同的体区。有作者认为按躯体定位解剖的距离，手、臂部病灶首先扩展到同侧下肢而后到对侧手臂，但腰部体区最易受损。从临床观点出发，识别 UMN 损害的症状、体征通常十分困难，这也是 LMN 起病的 ALS 诊断延迟的因素。UMN 损害的指标内容为痉挛性发音困难、下颌反射、咽反射亢进，精神性尿潴留，腱反射活跃、亢进（4 级标准中 2 级以上），伸拇反应阳性，肢体反射野扩大，Hoffmann 反射、肌张力增高，肌阵挛，有些指标如腱反射、肌张力，在存在 LMN 损伤时，很难评价，引出伸拇反应的病例也只有 50%，也有尸检有皮质脊髓束变性，而生前未发现锥体束征者。 因此需要寻找反映脑运动皮质及运动外皮质损害的客观标志，除了常规 MRI 技术已应用于 ALS 与 ALS 类似疾病的鉴别诊断外，反映脑运动皮质体积、白质束成分、脑部神经通路及神经元生化改变的新技术，对确认 ALS 的 UMN 损害已取得一定成果，已经从早期确认不同组间存在差别，向评价个体 UMN 损害发展。基于 ALS 患者脑运动皮质体素的形态测量以及脑区平均厚度、表面区域面积测量的最新研究提示其中央前回灰质体积减少、变薄，可与健康人区别；在随诊纵向研究中发现颞区变薄与快速进展有关，双侧颞区（海马旁回）变薄与延髓肌症状有关，因此中央前回皮质萎缩可能成为 UMN 损害标志，也可能对发病机制提出新解释，或者成为 ALS 的危险因素，但皮质变薄与临床表型无关。运动皮质下及皮质脊髓束的白质束弥散张量成像及计算机弥散性张量测量（即各向异性），提供了神经元白质束病理改变指标。研究证明 ALS 患者白质柬正常结构破坏，各向异性下降，累及脑运动区、运动外区、颈髓皮质脊髓束，而且累及胼胝体，成为有潜力的诊断技术，并可跟踪疾病进展，但与痉挛性截瘫有重叠。功能性 MRI（fMRI）提供了检测运动皮质功能神经元损伤及相关脑区代偿和重组的另一项技术。血氧水平依赖 MRI 成像技术系通过患者手指活动观察皮质相应变化，了解脑部运动损伤后功能重建。研究发现 ALS 患者运动后导致相应运动区过量激活，包括双侧感觉运动皮质、运动前区、双侧顶叶区、双侧小脑半球，提示 ALS 的病理损伤引起脑广泛运动活性改变。静息状态 fMRI 又提供了探查皮质功能连结网络功能的技术，检测分散的自发脑活动在脑区域间的关系，发现 ALS 早期运动皮质间半球功能连结减弱，联合弥散张量成像与静息状态 fMRI 可预测疾病进展的快慢。氢质子磁共振波谱显示 ALS 时脑代谢产物 N- 乙酰天冬氨酸下降，胆碱、胆碱 /N- 乙酰天冬氨酸比率增加，其他与 ALS 发病相关的谷氨酸、GABA、肌醇分析也能提供神经元信息，但影响测量结果的因素较多，需要高磁场强度仪器及技术标准化，目前价值有限。今后仍需要加强多学科合作、提高 MRI 各类程序对 ALS 诊断的特异度、敏感度和可靠性。 判定皮质运动神经元兴奋性的电生理技术已经应用于 ALS 的诊断、鉴别诊断，新的阈值跟踪的成对脉冲经颅磁刺激技术、磁刺激诱发电位幅度、静息期运动阚值、皮质静息期时间、短间隔皮质内抑制、皮质内易化测定，可反映皮质运动神经元过度兴奋，或抑制减弱，因而可作为 UMN 损害的电生理学指标，已有作者报道 ALS 与 ALS 类似疾病及 ALS 与 SMA 组间有差异，但是否能成为临床诊断工具尚需要进一步深入的研究。 ALS 是一个复杂的多基因、多系统性疾病，关于 FALS 的基因研究取得了明显进展，已报道 18 个突变基因，涉及氧化应激、RNA 加工、内体转运、细胞信号、谷氨酸毒性、蛋白降解、细胞骨架蛋白等通路，但大部分 ALS 的突变基因尚未找到，最近报道的 ALS 额颞叶痴呆有 9 号染色体阅读框架 72 号位点（C9ORF72）六核苷酸重复扩张，43%～46% 的 FALS 及 7%。8% 的散发性 ALS 存在 C90RF72 基因突变，以及 20 例 C9ORF72 基因突变的 ALS 尸检病例运动皮质、脑干运动神经核、脊髓前角细胞的神经元和胶质细胞内均有 TDP-43、视神经蛋白包涵体，不仅提供了 ALS 迄今最常见的分子缺陷，还为认识 ALS 的分子生物学机制和蛋白病的联结跨出了重要一步。可以预期分子生物学和蛋白学标志将为今后 ALS 的正确诊断、早期诊断打开新前景，同时也将对 ALS 的表型异质性在分子生物学和病理基础上进行全面认识、重新分类，并将进一步阐明 ALS 发病及扩展的机制和规律，为进行有效治疗和探索危险因素提供坚实基础。 编辑： 雨声 |
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