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第二节 治疗药物监测
治疗药物监测（TDM）是采用现代的分析测定手段，定量测定血液或其他体液中药物及其代谢物的浓度，并将所测得的数据运用药动学原理拟合成各种数学模型，再根据求得的各种药动学参数制订最佳给药方案，从而提高药物疗效，降低药物毒副作用，实现给药个体化。做好TDM与给药个体化工作需要涉及多学科的综合知识，包括药动学、药效学、药物分析化学、临床药理学、毒理学等。对于药师，如果进行血药浓度测定后，只向临床报告测定的结果，仅仅提供临床考察血药浓度值是否在有效浓度的范围内，这是远远不够的。更重要的是应根据患者的血药浓度值，应用药动学原理和药动学参数，进行数据分析和结果分析，并结合临床表现，协助临床科学、合理地制定个体化给药方案。
一、血药浓度与药物疗效的关系
1.药物的剂量与疗效因人而异 相同药物给予常用剂量范围内的相同剂量，多数人可产生预期的疗效，但有少数人不产生疗效，甚至会出现毒性反应。这种用药后疗效因人而异的反应就是用药个体差异。如临床常用的抗高血压药，不同患者每日所需剂量相差悬殊（表6-10），给医师确定投药剂量造成困惑，他们希望能有一个指标，通过指标的数据来指导给药，而不是盲目地增减剂量。
2.血浆浓度与药效密切相关体液中的药物治疗作用的强弱与持续时间的长短，理论上取决于受体部位活性药物的浓度。一般来说，药物的体内过程是从用药部位吸收进入血液循环，随血液循环分布至病变部位，与受体作用而发挥药理效应。因此“受体部位”活性药物的浓度应当是最能反映药物疗效的指标。
早在20世纪40年代末期，Brodie等就已发现药物的药理作用与血药浓度密切相关。药物对不同种属的动物，虽然有效剂量差异很大，但产生相同的药理作用时的血药浓度却极为相近。例如保泰松在兔和人体的抗炎作用有效剂量相差达几十倍，分别为300mg／kg和5～10mg／kg，但有效血药浓度范围很窄，均在100～150μg／ml之间。以后的研究还发现，随着血药浓度的变化，药物的药理作用及中毒症状也随之发生相应的变化。如水杨酸在不同的血药浓度可具有不同的作用和毒性反应（表6-1 1），又如苯妥英钠在不同的血药浓度时可出现不同的作用和毒性反应（表6-12）。因此认为，将血药浓度作为一个指标来指导临床用药具有重要的意义。
二、影响血药浓度的因素
影响血药浓度的因素很多也很复杂，需要根据具体患者及使用的具体药物进行具体分析。尤其是对于一些治疗中个体差异较大的药物和一些具有特殊情况的患者，在治疗过程中如能随时监测血药浓度，可有效提高治疗效果，减少毒副作用。因此，开展TDM工作很有必要。
1.生理因素包括年龄、性别、体重、遗传因素等。
2.病理因素包括肝功能损害、肾功能损害、心脏疾病、胃肠疾病等。
3.药物因素包括制剂因素、药物相互作用等。
三、治疗药物监测的适用性
1.需要进行药物监测的情况（常识可判断，要求掌握，结合表6-13） TDM固然重要，但并非临床应用的所有药物都有必要进行TDM，判定一个药物是否需要TDM，首先要明确的是，血药浓度与药效关系密切，且有明确的有效血药浓度范围；然后对符合以下条件的情况有必要进行TDM：
（1）治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物 如地高辛，治疗浓度范围为0.9-2.0ng／ml，而>2.4n/ml即为潜在中毒浓度。再如茶碱，治疗浓度范围为成人及儿童10～20μ／ml，新生儿5-10μg／ml；潜在中毒浓度为成人及儿童>20μg／ml，新生儿>15μg／m10治疗浓度范围与潜在中毒浓度十分接近。血药浓度稍高即可出现严重的毒副作用。
（2）具有非线性药动学特征的药物 尤其是非线性发生在治疗浓度范围内或小于最低有效浓度时，如苯妥英钠、茶碱等，当剂量增加到一定程度时，稍有增加即可引起血药浓度的很大变化。
（3）药物体内过程个体差异大的药物 某些药物相同剂量进入患者体内个体差异较大，如三环类抗抑郁药。此时需要通过监测血药浓度来获得具体患者的药动学参数，从而制订个体化给药方案。
（4）中毒或无效时均存在危险药物 如用于器官移植手术后的抗排斥反应药物。如免疫抑制剂环孢素、他克莫司等剂量不足影响移植器官的存活；剂量过大会出现不良反应。
（5）需要长期使用某种药物 一些慢性患者需要长期使用某种药物，可以引起药物在体内的蓄积，应当定期监测血药浓度，以免发生蓄积中毒。一些药物长期使用可以产生耐药性，还有一些药物长期使用可影响药物代谢酶活性的改变，当药效发生不明原因的改变时也可以通过测定血药浓度来判断。
（6）需要合并使用多种药物 一些患者尤其是老年人，自身患有多种疾病，需要合并使用多种药物治疗，此时极易引起药物的相互作用，因而需要对某些易发生毒副作用的药物进行TDM。
（7）采用非常规给药方案的药物 某些情况下医师根据患者的病情可采用非常规的特殊给药方案，如对于癌症化疗患者，有时可尝试使用大剂量的化疗药，此时也需要密切注意患者的血药浓度，以防发生严重的毒性反应。
（8）中毒表现和所治疗疾病的症状很相似的药物 如地高辛血药浓度过高引起毒性反应时也可表现为房颤，此时需要通过监测血药浓度来判断此表现是由于用药剂量不足抑或药物中毒，进而增减用药剂量。
（9）特殊人群用药 如肾功能有损害的患者使用的药物或其活性代谢产物主要经肾脏排泄（如氨基糖苷类抗生素）时，由于药物排泄障碍可造成体内药物浓度升高；再如肝功能有损害的患者使用在肝脏代谢的药物（如茶碱）时，由于药物代谢障碍也可造成体内药物浓度升高。当特殊人群必须使用相关药品时需要监测其血药浓度，以确保安全用药。
2.无需进行TDM的情况（了解，能和上条区分即可）
（1）血药浓度与药效无明显相关，如某些细胞毒类抗肿瘤药。
（2）尚无明确的血药浓度治疗范围，如循证医学资料不多的新药。
（3）药效可通过明确的临床指标指示的药物，如抗高血压药、抗高血糖药。
（4）药物安全性高，如0TC药。
（5）疗程短的药物，如临时医嘱用药。
治疗药物监测歌
镇静强心抗凝血；
心律失常又癫痫；
抗癌平喘抑免疫；
氨基苷类肽抑郁。
四、明确样本采集时间和测定指标（自学了解即可）
五、监测所需的主要条件和方法
1.监测所需的主要条件 TDM是一项有意义的工作，要开展这项工作，首先要建立一个有质量监控体系保证的TDM实验室，实验室中需具备满足测定和数据处理所需的各种仪器设备，能保证测定结果及时、准确；另外，关键还需要有-批能建立TDM方法，并能对处理后的结果进行分析、解释的专门人才。
2.常用于血药浓度测定的几种方法
（1）光谱法 主要包括比色法（COL）、紫外分光光度法（UV）、荧光分光光度法（FLUOR）和原子吸收分光光度法（AAS）等。光谱法是最早应用于体内药物分析的方法。具有仪器结构简单，操作方便，检测成本相对低廉，易于推广等优点；但光谱法对样本的需要量大且要求对样品进行预处理，方法本身不具分离能力，专属性差，不易消除结构相似的其他药物、代谢物或杂质的干扰。
随着其他先进分析方法的产生，光谱法在TDM中的应用在逐渐减少。紫外分光光度法如采用差示分光光度法、导数分光光度法、双波长或三波长分光光度法等光谱分析技术可适当提高方法的灵敏度和专属性，而用于一些血药浓度水平较高的药物的检测。原子吸收分光光度法是测定体液中微量金属元素的主要方法。
（2）色谱法 主要包括薄层色谱法（TLC）、高效液相色谱法（HPIC）和气相色谱法（GC）等。
色谱法由于方法本身良好的分离能力而成为多组分混合物的主要分离、定性和定量分析方法，但色谱法需要进行方法学的建立，样品需要预处理，操作技术要求高，检测成本昂贵。
薄层色谱法主要用于毒物的检测，TDM中应用不多。
气相色谱法由于对被测组分的挥发性和热稳定性等因素要求苛刻，应用受到一定的限制。但随着衍生化技术的发展，很多沸点高、挥发性低的药物可通过衍生化反应转换成挥发性较高的衍生物，再用气相色谱法进行分析。
高效液相色谱由于灵敏度高、专属性强而被广泛应用于体内药物分析。近年来由于柱切换技术（CS）、胶束色谱法（MC）、液相色谱与质谱的联用法（LC-MS）等新的液相色谱技术的发展使得液相色谱技术不断完善，更加高效、灵敏和快捷。
（3）免疫法 主要包括放射免疫法（RIA）、酶标放大免疫法（EMIT）和荧光免疫法（FIA）等。灵敏度高，操作简便、快捷，样品一般不需预处理，可快速完成批量样品的测定。但测定药物的种类受抗体种类（试剂盒）供应的限制，且检测成本较高。另外需要注意的是免疫法的特异性容易受到干扰，如地高辛、洋地黄毒苷和地高辛代谢物二氢地高辛均可与地高辛抗体结合。
放射免疫法灵敏度高，但存在放射性污染，使应用范围受限。
酶免疫法最新成果应用酶偶联反应原理可制成试纸条，有望使床旁快速检测和患者自我检测成为可能。
荧光免疫法是目前我国临床TDM最常应用的方法，美国雅培的TDX即应用此法。
（4）高效毛细管电泳法 是最近发展起来的一种高效、快速的分析技术，是经典电泳技术和现代微柱分离技术相结合的产物。主要包括毛细管区带电泳（CZE）、毛细管等速电泳（CITP）。毛细管凝胶电泳（CGE）、毛细管等电聚焦（CIEF）和毛细管胶束电动色谱（MECC）等。具有高效、灵敏、进样量少、自动化程度高，运行成本低廉等优势。
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