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长期采用巯嘌呤类药物治疗的患者可能会发展为重度 CD4 淋巴细胞减少症。倘若患者有人类疱疹病毒第四型（Epstein-Barr Virus，EBV）的感染，则有 EBV 所致淋巴瘤的风险。原发性中枢神经系统淋巴瘤虽然罕见，但对表现出神经系统症状的免疫抑制患者来说，必须考虑到该病的可能。 病例报道 一名 33 岁男性，采用硫唑嘌呤（150mg/ 天）治疗 Crohn’s 病 12 年。2013 年夏天因结肠炎开始泼尼松治疗，40mg/ 天；2013 年 9 月，因直肠出血和呕血入院后，滴定减量泼尼松，出现偏头痛样症状 1 周，伴恶心、呕吐；因 Crohn’s 病活动增强，增加泼尼松的剂量；胃镜示 Mallory-Weiss 病灶；患者出院时病情稳定，泼尼松剂量为 50mg/ 天，硫唑嘌呤仍持续服用。 4 天后，患者因腹痛、头痛和呕吐再次入院，轻度意识障碍，组词困难。脑部 CT 显示左侧颞叶 3 处局灶性病损，伴周围水肿；MRI 示多发性脑脓肿可能（图 1），可能为内心膜炎的感染性栓子所致，开始美罗培南（6 g/ 天）和庆大霉素（240mg/ 天）治疗。 
图 1. （A）MRI 液体衰减反转恢复序列显示双侧白质高信号。（B）MRI T1 C+ 显示病灶的片状增强。 血液检查显示白细胞增多 （ 13.5×109/L ，参考值 3.5~8.8×109/L），但淋巴细胞减少 （0.1×109/L，参考值 1.00~4.00×109/L) ，CD4 T 细胞 为 50×106/L （参考值 300~1700×106/L），CD8 T 细胞为 20×106/L （220~880×106/L）。 脑脊液检查示细胞增多，单核细胞为 18×106/L（参考值＜5×106/L），多形核白细胞为 14×106/L（参考值＜1×106/L），红细胞为 78×106/L。脑脊液蛋白水平位 0.96 g/L ( 参考值 0.15~0.50 g/L)，葡萄糖水平为 3 mmol/L。脑脊液显微镜检未见细菌或真菌，PCR 实验发现 EBV DNA 计数 >54 000 拷贝 /mL。外周血 EBV DNA 计数为 1460 拷贝 /mL。 患者开始伐昔洛韦治疗（1g，3 次 / 天），抑制 EBV 复制；5 天后脑脊液 PCR 复查显示 EBV DNA 计数为 9239 拷贝 /mL。由于脑脊液中发现 EBV，因此怀疑脑内淋巴瘤可能。脑部活检确诊为原发性脑淋巴瘤（图 2）。骨髓活检和 PET CT 检查未见播散性疾病。 
图 2. （A）脑组织活检的 Giemsa 染色显示大的淋巴瘤细胞，内含 1~3 个核仁，细胞核不规则形。（B）免疫组化染色显示 CD20 强烈表达。（C）Ki67 染色显示出较高的细胞增殖。（D）原位杂交显示 EBV 早期区域强阳性。 治疗 原发性脑淋巴瘤的最佳治疗尚未明确，但大剂量甲氨蝶呤可作为标准治疗，常联合应用其它中枢神经系统细胞毒性药物，如阿糖孢苷。本患者采用了改良 Bonn 方案治疗，包含了大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、长春花碱、地塞米松，联合腰椎鞘内阿糖胞苷和鞘内甲氨蝶呤治疗，每个疗程加用利妥昔单抗。 经过三个疗程的上述化疗，患者再接受了三个疗程的大剂量甲氨蝶呤、甲基苄肼和泼尼松治疗后，完全缓解；4 个月后随访仍为完全缓解。 讨论 EBV 属于疱疹病毒丙亚科，可引起单核细胞增多症，与免疫抑制患者的恶性疾病（如 Burkitt 淋巴瘤、 Hodgkin’s 病、免疫缺陷相关 B 细胞淋巴瘤）有关。目前普遍认为，炎症性肠病本身不会增加癌症的风险，但一些研究显示，采用硫唑嘌呤治疗炎症性肠病可将淋巴瘤的风险增加 4~6 倍，增加的风险与硫唑嘌呤治疗的持续时间有关。 原发性中枢神经系统淋巴瘤较为罕见，在免疫正常患者中仅占脑部恶性肿瘤的 2%，多数病例为进行性大 B 细胞淋巴瘤，预后较差。增加 MRI 检测和组织活检可确诊，但必须注意，由于泼尼松可影响原发性中枢神经系统淋巴瘤的病理和影像学检查，因此活检应在泼尼松治疗之前进行。 学习要点 1. 硫唑嘌呤治疗可能引起重度 CD4 淋巴细胞减少。 2. 免疫抑制状态增加了恶性淋巴瘤的风险。 3. 免疫抑制患者的原发性中枢神经系统淋巴瘤常为 EBV 所致，脑脊液中可检测到 EBV DNA。 4. 脑脊液检测 EBV DNA 和影像学发现可确诊。 5. 对表现出神经系统症状的长期免疫抑制患者，必须考虑机会性感染。
编辑： neuro202
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