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第六节 肝功能不全患者用药
肝脏是许多药物代谢的主要场所，当肝功能不全时，药物代谢必然受到影响，药物生物转化减慢，血中游离型药物增多，从而影响药物的效应并增加毒性。因此必须减少用药剂量及用药次数，特别是给予肝毒性的药物时更需慎重，应强调个体化给药。
一、肝功能不全时药动学和药效学特点
（一）肝功能不全时的药动学
一般来说，不同程度的肝功能损害时，药动学均有不同程度的改变。主要的改变是药物的吸收、体内分布及代谢清除。
1.对药物吸收的影响 肝脏疾病时，可出现肝内血流阻力增加，门静脉高压，肝内外的门体分流以及肝实质损害，肝脏内在清除率下降。内源性的缩血管活性物质在肝内灭活减少，影响高摄取药即流速限定药物的摄取比率，药物不能有效地经过肝脏的首关效应，使主要在肝脏内代谢清除的药物生物利用度提高，同时体内血药浓度明显增高而影响药物的作用，而药物的不良反应发生率也可能升高。
2.对药物在体内分布的影响药物在体内的分布主要通过与血浆蛋白结合而转运。药物的血浆蛋白结合率主要与血浆蛋白浓度减少程度密切相关，血浆中与药物结合的蛋白质主要是白蛋白、脂蛋白和酸性α-糖蛋白。酸性药物主要与白蛋白结合，碱性药物主要与脂蛋白和酸性糖蛋白结合。在肝脏疾病时，肝脏的蛋白合成功能减退，血浆中白蛋白浓度下降，使药物的血浆蛋白结合率下降，血中结合型药物减少，而游离型药物增加，虽然血药浓度测定可能在正常范围，但具有活性的游离型药物浓度增加，使该药物的作用加强，同时不良反应也可能相应增加，尤其对于蛋白结合率高的药物，其影响更为显著。
肝脏疾病患者血中胆汁酸、胆红素的含量升高时药物竞争性与蛋白质结合，结果使药物的蛋白结合率下降，血浆中游离型的药物浓度升高。
3.对药物代谢的影响 肝脏是药物代谢最重要的器官。
A:在肝脏疾病时，肝细胞的数量减少，肝细胞功能受损，肝细胞内的多数药物酶活性降低，特别是细胞色素P450酶系的活性和数量均可有不同程度的减少，使主要通过肝脏代谢清除的药物的代谢速度和程度降低，清除半衰期延长，血药浓度增高，长期用药还可引起蓄积性中毒。
B：对于某些肝脏高摄取的药物，如阿司匹林、普萘洛尔等，在肝脏摄取后由于生物转化速率降低，口服药物后大量原型药通过肝脏进入血液循环，血药浓度上升，生物利用度增强。
C：某些需要在体内代谢后才具有药理活性的前体药如可待因、依那普利、环磷酰胺等则由于肝脏的生物转化功能减弱，这些药物的活性代谢产物的生成减少，使其药理效应也降低。
因此，对于肝功能损害的患者，在临床用药时应该根据肝功能损害的程度以及药动学的特点调整药物的剂量。一般来说，对于肝功能损害较轻者，静脉或短期口服给予安全范围较大的药物，可不调整剂量或将药物剂量下调20%，对于肝功能损害较重者，给予主要在肝脏代谢且需长期用药、安全范围较大的药物，药物剂量应下调30%，以保证临床用药的安全性。
（二）肝功能损害时的药效学改变
慢性肝功能损害的患者由于肝功能损害而影响药物的吸收、分布、血浆蛋白结合率、药酶数量和活性以及排泄，结果导致药物作用和药理效应发生改变。也就是说，在慢性肝功能损害时，由于药代动力学发生改变，药物的药理效应可表现为增强或减弱。慢性肝病时，血浆白蛋白合成减少，药物的蛋白结合率下降，在应用治疗范围的药物剂量时，游离血药浓度相对升高，不仅使其药理效应增强，也可能使不良反应的发生率相应增加。例如临床上在慢性肝病患者中给予巴比妥类药物往往诱发肝性脑病，即与肝功能损害时药效学的改变有关。
二、肝功能不全患者用药原则（专业常识）
1.明确诊断，合理选药。
2.避免或减少使用对肝脏毒性大的药物。
3.注意药物相互作用，特别应避免与肝毒性的药物合用。
4.肝功能不全而肾功能正常的病人可选用对肝毒性小，并且从肾脏排泄的药物。
5.初始剂量宜小，必要时进行TDM，做到给药方案个体化。
6.定期监测肝功能，及时调整治疗方案。
三、肝病患者慎用的药物
有些药物对肝有损害，正常人用药时要注意。有肝功能不全的患者尤其要谨慎，防止发生药源性肝损伤。
四、肝功能不全者给药方案调整（大纲新加）
肝功能不全时根据肝功能减退时，对有关药物药动学影响和发生毒性反应的可能性可将药物分为以下4类，作为给药方案的调整时参考。
1.由肝脏清除，但并无明显毒性反应的药物须谨慎使用，必要时减量给药。
2.要经肝或相当药量经肝清除，肝功能减退时其清除或代谢物形成减少，可致明显毒性反应的药物，这类药在有肝病时尽可能避免使用。
3.肝肾两种途径清除的药物在严重肝功能减退时血药浓度升高，加之此类病人常伴功能性肾功能不全，可使血药浓度更明显升高，故须减量应用。
4.要经肾排泄的药物 在肝功能障碍时，一般无须调整剂量。但这类药物中的肾毒性明显的药物，在用于严重肝功能减退者时，仍需谨慎或减量，以防肝肾综合征的发生。
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