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探索糖尿病合并高血压优化治疗之道 中国医学科学院北京协和医院作者：严晓伟 张新军 文章号：W061640 关键字：糖尿病合并高血压 RAS 利尿剂 厄贝沙坦 2010年发表于《新英格兰医学杂志》的中国糖尿病患病率调查结果显示，我国现有糖尿病患者9240万，糖尿病前期人数达1.48亿，已经超越印度成为了全球糖尿病第一大国。既往国内外研究表明，约30%~80%的2型糖尿病患者合并高血压，但此类患者的血压达标率却远不尽如人意。由此可见，糖尿病合并高血压的治疗是临床实践中的难点，选择那些作用机制明确、有临床证据支持并得到指南推荐的药物是提高降压达标率的有效措施。 ARB对于糖尿病合并高血压的治疗价值 北京协和医院严晓伟 超越降糖：降压、蛋白尿达标更需要重视 高血压是糖尿病的常见伴发疾病之一，两者均为心肾事件链的重要环节，并存时会明显增加血糖和血压控制难度，还会加速心血管疾病、肾病和视网膜病变的发生发展，升高糖尿病患者病死率。肾脏是2型糖尿病最常累及的靶器官之一，微量白蛋白尿（MAU）是早期肾脏损害的标志。大量临床研究显示，2型糖尿病患者出现MAU后，不仅肾病容易进展，逐渐出现蛋白尿及肾功能损害，而且心血管并发症也显著增加，心血管事件发生率及死亡率随之升高，故MAU也是2型糖尿病患者心血管疾病的危险因素之一，应予以积极干预治疗。 由此可见，2型糖尿病患者面对的威胁不仅来自高血糖，当合并高血压和MAU时所伴随的心血管事件风险进一步升高更不容小觑。 近年来，各国指南相继为糖尿病合并高血压患者的规范诊疗提供了指导。其中，美国高血压学会（ASH）于2008年颁布的《高血压合并糖尿病治疗声明》在更新降压药物治疗流程的基础上，首次将糖尿病合并高血压的治疗目标确定为“最大程度减少心肾终点事件”，并首次强调治疗重点应同时包括降压达标和蛋白尿达标。2010年发表的《糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识》也强调了降压和控制MAU的重要性，肯定了加强2型糖尿病患者的MAU筛查并进行及时有效的干预，对于降低肾脏并发症和大血管病变风险具有积极意义。 由此可见，对于糖尿病合并高血压患者，仅仅降糖达标还远远不够，必须同时兼顾降压和降低蛋白尿，才能更有效地减少心肾终点事件，从而使患者更显著获益。 降压治疗：血压、MAU及糖代谢三者兼顾 多数指南推荐，对于2型糖尿病患者，应将血压控制在130/80mmHg以下，但是对于高龄、一般健康状况较差或已经发生严重缺血性心脏病的患者，严格的血压控制可能会对预后产生不利影响，因此可将血压＜140/90mmHg作为此类患者的降压治疗目标值。不同降压药物对于糖代谢的影响可能有所不同，因而选择降压药物时既要考虑到其降压效果和靶器官保护作用，还应注意到所选药物对糖代谢的影响。指南对于糖尿病合并高血压患者的药物治疗进行了以下推荐。 ●ASH在《高血压合并糖尿病治疗声明》中明确提出，应选择能最大程度降低蛋白尿的降压药物，并建议所有高血压合并糖尿病患者以血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）或血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）作为起始基础治疗。 ●美国糖尿病学会（ADA）发表的《2009年糖尿病诊疗指南》有关药物治疗方面的建议与ASH指南相似，即药物治疗方案必须包括ARB或ACEI，如一种不能耐受，则用另一种替代。 ● 美国肾脏基金会（NKF）发表的《糖尿病肾病诊疗指南》指出，对于高血压伴MAU的1型或2型糖尿病患者，ARB或ACEI可有效延缓肾脏病进展；对于高血压伴大量白蛋白尿的2型糖尿病患者，ARB可有效延缓肾病进展，并优于其他降压药物。 ● 2010年末发表的《中国2型糖尿病防治指南（2010年版讨论稿）》指出，选择降压药物时应综合考虑疗效、心肾保护作用、安全性和依从性及其对代谢的影响等因素，ARB或ACEI是降压药物中的首选，联合用药也应以ARB或ACEI作为基础。 ● 2010年《糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识》推荐，ARB与ACEI是治疗糖尿病伴高血压的基石药物。ARB在高血压合并2型糖尿病患者中被推荐作为首先考虑选用的药物。所有2型糖尿病患者一旦确诊应常规筛查MAU，一旦出现MAU，无论有无高血压，均应开始应用ARB或ACEI治疗。 选择ARB：遵循指南推荐、依托证据支持 国内外指南建议清晰表明，ARB在糖尿病合并高血压治疗中具有一线地位。厄贝沙坦作为ARB中的代表药物，其在降压疗效、靶器官保护和调节糖代谢异常方面积累了大量证据。与此同时，该药上市十余年来的安全性受到临床医生的广泛认可，使其成为糖尿病合并高血压治疗的首选药物之一。 ARB/HCTZ对于糖尿病合并高血压的治疗价值 四川大学华西医院张新军 关于降压：获益明确、达标难行 临床研究结果显示，降压治疗对糖尿病合并高血压患者的获益明确，多数高血压指南将此类患者的总体血压控制目标定为130/80mmHg，但临床上仅少数患者能实现血压达标。据2010年3月发表于《中华心血管病杂志》的一项涉及我国22个城市、92家三甲医院门诊高血压患者的横断面观察性登记研究显示，糖尿病合并高血压患者血压控制达标率仅为14.9%，远低于总体达标率30.6%。 更强阻断、更强降压 阻断AT1受体更强效、更持久厄贝沙坦独有的环戊基结构与血管紧张素1型受体（AT1）的袋状结构底部紧密嵌合，结构稳定、亲和力高、解离度低，优于同类药物。体外和体内研究均证实，厄贝沙坦对AT1受体的阻断作用强于同类药物。此外，1999年发表的一项研究还显示，厄贝沙坦不仅AT1受体阻断率最高，而且其在48小时中每个时间节点上的阻断作用均强于其他同类药物。 降压更强效、更持久2007年发表在《高血压杂志》（J Hypertens）的一项荟萃分析表明，与包括缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦和替米沙坦等6种临床常用ARB相比，厄贝沙坦治疗24小时平均降压疗效未被其他ARB药物超越。此外，厄贝沙坦降低晨峰血压的效果与替米沙坦相当，在数值上优于其他几种ARB（图1），说明厄贝沙坦降压更强效、更持久。 全面心肾保护 降低MAU IRMA2研究（厄贝沙坦治疗MAU研究）证实，经厄贝沙坦150mg/d或300mg/d治疗24个月后，尿白蛋白排泄率（UAER）分别降低24%和38%（图2），1/3的患者UAER恢复正常，由MAU进展至显性蛋白尿的风险下降70%，提示厄贝沙坦早期干预可有效预防糖尿病肾病。此外，一项入选3.8万余例2型糖尿病患者的前瞻性观察性研究表明，近1.7万例患者从ACEI改服厄贝沙坦3个月和6个月后，MAU患者比例较换药前分别显著降低28.3%和49.6%。 改善内皮功能抗动脉粥样硬化一项发表于《美国心脏病学杂志》（Am J Cardiol）的研究表明，与安慰剂相比，厄贝沙坦300mg/d治疗2个月能显著改善轻度高血压患者血流介导的肱动脉舒张功能。另一项发表于《循环》（Circulation）杂志的基础研究表明，糖尿病小鼠经厄贝沙坦治疗20周后，主动脉粥样硬化斑块面积显著缩小，厄贝沙坦可显著抑制细胞增殖，降低胶原含量和AT1受体表达，减轻氧化应激和炎症反应。该研究显示，厄贝沙坦具有改善血管内皮功能和抗动脉粥样硬化的作用。 减少心肾终点事件厄贝沙坦糖尿病肾病研究（IDNT）显示，与氨氯地平相比，厄贝沙坦300mg显著降低糖尿病合并高血压患者的心衰风险达35%，降低肾脏复合终点事件或死亡风险降达23%（图3），使厄贝沙坦成为唯一与钙通道阻滞剂（CCB）相比，更有效降低心肾终点事件的ARB。因此，2007年3月8日，厄贝沙坦获得中国食品和药品管理局批准，用于治疗合并高血压的2型糖尿病肾病，成为首先唯一拥有此适应证的ARB。 改善糖代谢2006年发表的一项意大利研究显示，93例病程6个月以上的2型糖尿病合并代谢综合征患者，在常规降糖药物治疗基础上，加用厄贝沙坦150mg/d治疗6个月和12个月后，稳态模型（HOMA）胰岛素抵抗指数分别较基线水平显著下降0.7和1.2。在另一项前瞻性、开放性、观察性研究中，3259例高血压合并代谢综合征的患者接受厄贝沙坦治疗6个月后，血糖水平较基线下降了9.5 mg/dl，降幅达12%；糖化血红蛋白水平（HbA1c）较基线下降0.31%，降幅达4.6%。此外，患者体重、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和甘油三酯等各项指标也获得显著改善。 上述结果提示，厄贝沙坦可以通过改善胰岛素抵抗的方式来改善患者的糖代谢。 综上所述，2型糖尿病患者不仅需要科学合理地实现血糖达标，还应积极实现血压达标和蛋白尿达标。因此，在制定糖尿病合并高血压患者的降压治疗方案时，应兼顾药物的降压疗效、对糖代谢的影响及其靶器官保护作用。厄贝沙坦具有强效降压、显著降低微量和大量蛋白尿、改善内皮功能、抗动脉粥样硬化作用以及减少心肾终点事件的特点，是糖尿病合并高血压患者的核心用药。
关于ARB/HCTZ：优化选择、更多获益四川大学华西医院张新军 关于降压：获益明确、达标难行临床研究结果显示，降压治疗对糖尿病合并高血压患者的获益明确，多数高血压指南将此类患者的总体血压控制目标定为130/80mmHg，但临床上仅少数患者能实现血压达标。据2010年3月发表于《中华心血管病杂志》的一项涉及我国22个城市、92家三甲医院门诊高血压患者的横断面观察性登记研究显示，糖尿病合并高血压患者血压控制达标率仅为14.9%，远低于总体达标率30.6%。 关于机制：容量增多、RAS激活 制约糖尿病合并高血压患者血压达标的因素复杂，其中特殊的病理生理特点——全身和局部肾素-血管紧张素系统（RAS）激活以及容量负荷增多尤其值得重视。 容量（钠）负荷增多糖尿病状态引发全身和局部（尤其是肾脏）RAS激活带来一系列水盐平衡代谢改变。合并糖尿病的高血压患者肾脏入球小动脉收缩不良，肾小球处于高灌注、高滤过状态，肾小管重吸收葡萄糖增加，钠重吸收随之增加，导致全身容量（钠）负荷增多。此外，高血糖导致血浆渗透压升高，也增加了循环容量。全身性胰岛素抵抗、交感神经激活导致肾小管钠重吸收进一步增加。 肾脏对高容量的自身调节失效合并糖尿病的高血压肾脏局部RAS激活，近端肾小管重吸收葡萄糖和钠增多，造成到达致密斑部位的氯化钠减少，颗粒细胞释放肾素减少，肾小管-小球反馈机制无法充分发挥，入球小动脉不能有效收缩，肾小球高灌注、高滤过状态得不到控制，形成恶性循环，使全身高容量（钠）负荷状态无法得到调节。 外周阻力增大全身RAS 和交感激活，加之胰岛素抵抗、高胰岛素血症，共同促进血管内皮损伤和结构重塑，使外周动脉血管顺应性明显减退，总外周阻力增大。 关于治疗：针对机制、合理联合 容量增多和RAS激活是糖尿病合并高血压升压和维持机制中最重要的环节，RAS阻断剂和利尿剂治疗均是针对病理生理机制的合理措施，且两者联合能进一步增强降压效应，并减轻不良反应。 RAS阻断剂的作用基础研究显示，ARB能通过阻断血管紧张素Ⅱ和调节过氧化物酶活化受体（PPAR）γ来发挥降压、减轻氧化应激和细胞增殖，以及改善内皮功能障碍、组织炎症和纤维化的多种作用。多项临床研究的荟萃分析表明，与其他降压药物相比，ARB治疗有益于降低糖尿病合并高血压患者的终点事件风险，心衰和严重心血管事件风险降低尤为显著。 利尿剂的作用基础研究显示，小剂量利尿剂的降压作用并非源于容量减少。在持续用药的情况下，通过体液和肾脏的反射调节机制可重建容量稳定状态。数周后利尿剂的降压作用主要来自于小动脉平滑肌松弛使外周阻力下降，显示出稳定的降压效应。多项大型临床研究（如SHEP糖尿病亚组、ADVANCE、HYVET、UKPDS）均表明，包含噻嗪类利尿剂的联合方案可通过有效降压来显著降低糖尿病患者大血管并发症风险，获益程度甚至超过非糖尿病高血压患者。 利尿剂相关性糖代谢异常的分析及对策利尿剂治疗糖尿病合并高血压的疗效明确，但临床医生仍对其可能产生的不良糖代谢影响心存顾虑。事实上，利尿剂对于糖代谢的影响与血钾降低水平密切相关。SHEP试验显示，利尿剂治疗后血钾水平较基线降幅大于0.5mEq/L才会增加新发糖尿病，即利尿剂对血钾的影响具有剂量依赖性。应用小剂量利尿剂[如氢氯噻嗪（HCTZ）12.5mg/d]后低血钾发生率低于5%，而联合RAS阻断剂还能减轻利尿剂对血钾的不利影响，从而消除糖代谢不良作用。2007年发表的一项研究显示，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）联合噻嗪类利尿剂较其他联合方案[包括ACEI+β受体阻滞剂、ACEI+钙通道阻滞剂（CCB）、β受体阻滞剂+噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂+CCB或CCB+噻嗪类利尿剂]对糖代谢的影响最小，证实两者联合的合理性。 关于ARB/HCTZ：优化选择、更多获益 双赢组合、指南推荐 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）与HCTZ的联合目前被认为是一种双赢之选，可干预RAS激活和血容量增多两大主要升压机制，具有双重排钠、减少血容量的作用，还可通过不同机制扩张血管来协同降压。小剂量HCTZ能显著提高ARB 的降压疗效，而ARB 可减轻HCTZ因减少血容量而引起的RAS激活和对糖、脂代谢的不利影响。 2008年ASH发表的《高血压合并糖尿病治疗声明》指出，收缩压高于目标血压（130/80mmHg）20mmHg以上的糖尿病患者，起始治疗应选用ARB或ACEI联合噻嗪类利尿剂或CCB，显示出ARB/HCTZ在糖尿病合并高血压治疗中具有重要价值。 2011 年发表的ADA 糖尿病诊疗指南明确指出，糖尿病合并高血压患者降压达标常需要多种药物（≥2个）进行治疗。联合治疗方案须包括ARB或ACEI，若需进一步控制血压可加用利尿剂：当估算的肾小球滤过率（eGFR）≥30ml/（min•1.73m2）时，加用噻嗪类利尿剂；当eGFR＜30 ml（/ min•1.73m2）时，加用袢利尿剂。 强效降压、持久平稳 2007年发表的一项事后分析研究显示，新诊断或单药治疗未达标的中重度高血压合并糖尿病患者经厄贝沙坦/HCTZ治疗后，收缩压下降21.4 mmHg（图4）。 2008年发表的INCLUSIVE研究亚组分析显示，厄贝沙坦/HCTZ能有效降低单药治疗血压未达标的各种类型高血压患者的收缩压，其中2型糖尿病患者平均收缩压降幅达18.2mmHg。因此，研究结果指出，糖尿病患者是厄贝沙坦/HCTZ治疗的获益优势人群之一。由此可见，厄贝沙坦/HCTZ适用于高血压合并糖尿病患者的起始治疗，以及单药治疗血压未达标的替换治疗。 2003年发表于《临床治疗学》（Clin Ther）杂志的一项研究显示，厄贝沙坦300 mg/HCTZ 25 mg能24小时持久平稳降压，源于该药在降压谷/峰（T/P）比值（收缩压和舒张压分别为0.97和0.89）和平滑指数（SI）方面（收缩压和舒张压分别为7.8和6.4）的优势。 轻松达标、高效持久 我国一项多中心、开放、单一治疗组研究入选968例轻、中度高血压患者，治疗第8周时，达标率（舒张压＜90 mmHg）高达94%，且不良反应发生率与安慰剂相当。 INCLUSIVE研究的一项亚组分析旨在比较厄贝沙坦/HCTZ在各类患者人群中的血压达标率，结果显示，2型糖尿病患者达标率（舒张压＜80mmHg）高达68%，远高于我国门诊调查中不足15%的达标率水平。 另有一项包含5项研究的汇总分析共纳入1006 例坐位舒张压（SeDBP）为95~110mmHg的高血压患者，接受厄贝沙坦/HCTZ治疗并随访6、12、24个月后，血压达标率分别为80%、83%和81%，提示厄贝沙坦/HCTZ降压达标不仅高效而且持久。 安全耐受、依从性好 2005年发表于《中华心血管病杂志》的一项研究也显示，中国高血压患者服用厄贝沙坦/HCTZ后，低血钾发生率为0.4%，几乎没有咳嗽、下肢水肿和面色潮红等不良反应报道。 2009年发表的一项多中心、无干预的真实世界临床观察性研究结果证实，厄贝沙坦/HCTZ治疗6个月，不良事件发生率和因不良事件导致的停药率仅分别为0.66%和0.27%，提示了厄贝沙坦/HCTZ 安全耐受、依从性好的特点。 性价比高、更适合中国高血压患者 厄贝沙坦/HCTZ单片联合制剂除了降压疗效占优外，更重要的是，该药是日治疗费用最低的原研ARB单片复方制剂，性价比更高，更适合中国高血压患者，尤其是合并糖尿病的高血压患者。 综上所述，厄贝沙坦/HCTZ配伍优良、协同增效，能显著提高糖尿病合并高血压患者的降压达标率，中国人群降压达标率高达94%，且该药安全耐受、性价比高，是糖尿病合并高血压患者起始和维持联合治疗的优选 总结 在高血压和糖尿病流行形势日益严峻的今天，糖尿病合并高血压的患者将越来越多。临床医生应从此类患者的病理生理机制出发，遵循指南建议，在积极控制血糖的同时，选择合理的单药或联合降压治疗方案，促进患者血压和MAU全面达标。大量研究证据已经证实，厄贝沙坦和厄贝沙坦/氢氯噻嗪单片复方制剂均有益于糖尿病合并高血压患者的血压控制和靶器官保护，可改善或不加重糖代谢异常，是糖尿病合并高血压治疗的核心药物和优化选择。
河北省秦皇岛市卢龙县医院 王仁友摘录《心血管网》
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