来自法国巴黎 Avicenne 医院 Dominique Valeyre 教授就进展型肺结节病做了综述,发表在 Curr Opin Pulm Med 杂志上。 当患者出现严重的肺部纤维化和肺部囊性病变时,我们可以确诊其发生了 APS,这一点对患者的肺功能,肺部的血流动力学,更易感染慢性肺曲霉菌以及额外的细菌感染等多方面有不同的影响。 患者存在两种主要的肺结节病纤维化类型,对于肺部有不同的影响,分别是以造成近端肺血管的扭曲为主型以及“蜂窝肺”为主型。 得益于最新的病理学研究成果,我们对于 APS 的认识极大的提高了,尽管其发病机制还没有被完全研究清楚。现在可以有效的监测患者疾病的进展,更好的识别出处于急性加重期的患者。 APS 可以处于休眠或者活跃状态,得益于 PEG-PET(脱氧葡萄糖全身代谢扫描) 检查的帮助,我们可以更好的判断 APS 的活跃度。另外,更加有效的预测方法也可以帮助我们预测患者的生存期。
进展型肺结节病 CT 扫描的主要特征是伴随着肺血管走形扭曲的密集纤维化和蜂窝肺。通常认为其致病的原因是以非干酪样肉芽肿为特征的免疫炎症反应。 纤维化的改变随着肉芽肿一起沿着淋巴结的途径分布。肉芽肿通常融合在一起,但是也可以因为纤维化的改变而出现明显的纤维薄层分隔,最终形成完全的纤维化和透明化而失去典型的诊断学特征。
没有间质性肺炎的患者从患病到肺移植的时间间隔最长。与此相反,最近 XU 等报道了另一组肺移植患者,共 9 例。 肺实质中均可以观察到肉芽肿改变,其中 4 例患者为活跃的肉芽肿性病变,其余 5 例患者的纤维变性肉芽肿改变局限于小的巨噬细胞簇中,伴有少量淋巴细胞嵌入到纤维瘢痕里面。
另外,6 例患者间质纤维化的区域以非特异性间质肺炎改变为主。这些观察到的病变类型和 UIP 与 IPF 明显不同,提示 IPF 和结节病是两种区别明显的晚期肺部病变。 Tachibana 等报道了一例经组织学证实的结节病患者,最终死于典型的 UIP 急性发作,然而尸检却发现患者病变更像复发性结节病和 IPF,而不是结节病诱发的 UIP。
在一项观察研究中 16 例肺移植患者有 10 例出现了间质性肺样的改变,15 例患者通过经支气管镜肺活检进行了基因集分析(8 例为活跃的自限性病变,7 例为活跃的进展型肺结节病),这提示慢性炎症可能是进展型肺纤维化改变的关键因素。 有纤维化肺结节病的患者自身免疫反应更为强烈,持续的 T 细胞反应更像是过敏性肺泡炎而不是 IPF。
75% 的结节病患者通常需要随访很长一段时间(6 年)才会发现进展为 APS,剩余的 25% 患者通常是因为发现结节而确诊。APS 确诊的平均年龄是 48 岁。 最初的临床表现包括:呼吸困难(80%),慢性咳嗽(50%),咳痰(20%),咯血(3%),另外有极少的患者是因为偶然体检发现的。 患者出现爆裂音、喘鸣音和杵状指的发生率分别为 28%,6%,6%。长期以来胸片出现 4 期表现是确诊 APS 的基石。可是由于敏感性太低,而且同一张胸片不同医师之间的判读差异太大,现在更倾向于使用 CT 来进行分期。 APS 的 CT 表现包括自肺门向外发散的线状斑片影,肺门的位置异常,肺容积缩小,尤其是上叶的后段可以出现支气管扩张和小叶间隔变型。 最典型的 CT 变现,大约可以在一半以上的病人中见到,包括中央型支气管血管扭曲,伴或者不伴有两侧上叶的团块影,通常会导致气流受限。 蜂窝肺这一特征性表现可以在 30% 的患者上见到,与 UIP 不同,APS 的病变以上叶和肺门周围为主,并且有形成更大直径囊腔的趋势,导致严重的限制性通气功能障碍和肺一氧化碳弥散能力(DLCO)受损。
APS 患者中很少有肺功能和 DLCO 正常的,2/3 的患者表现为限制性通气功能障碍,1/3 表现为阻塞性通气功能障碍,20% 的患者为混合性通气功能障碍,90% 的患者 DLCO 下降。患者肺功能的情况与 CT 改变相符合。 心肺运动试验可以阐明患者出现呼吸困难的机制。通气功能受损是其运动耐量下降的主要因素,而动脉肺泡氧分压的差异与 DLCO 减少有关。
患者发生毛细血管前肺动脉高压的机制包括末端毛细血管床的破坏,低氧血症,静脉端的特异性血管病变,局部血管活性增加,肺血管受到外来压迫,以及门脉高压。 38%对药物治疗呼吸困难症状改善不明显的患者存在有肺动脉高压。另外,氧需求量增加,氧饱和度的动态变化以及 DLCO 不成比例的减少都可以触发肺动脉高压。
对患者肺功能和胸片做长期的监测能够提供关于其预后的有用信息,并且有助于我们发现病情进展和评估对治疗的反应。仔细评估患者既往胸片了解其病情变化,比阅读一次反应病情加重的胸片更重要。 另外,连续的肺功能监测,尤其是用力肺活量(FVC)这一指标,是反应患者病情最可靠的工具,与连续 CT 观察所反应的形态学变化一致,这一点上胸片的价值不大。 联合胸片和 DLCO 以及肺通气功能,与单用肺通气功能比较,在评估病情方面优势不明显。然而,当患者出现病情恶化时,胸片作为了解其机制的手段还是不可缺少的。 根据一项最近的研究,APS 患者急性加重很频繁,大约每年会发生 3 次,通常与结节病爆发,额外的细菌感染(尤其是对于有支气管扩张的患者),支气管痉挛或者其他原因引起。 肺纤维化、肺动脉高压的进展很慢,曲菌感染时患者会有咯血,有时候会出现大面积的左心功能不全或者肺栓塞。很大一部分患者对治疗的反应良好或者至少可以使病情稳定。 如果出现难治性肺动脉高压、慢性呼吸困难以及大量的咯血,患者的生存率就会下降,发生意外的风险则大大提高。
关于肺动脉高压的药物治疗方面的数据还很少,而且往往结果互相矛盾。另外,使用非选择性的血管扩张药还会导致低氧血症的恶化,因为这会造成肺血管低氧性收缩作用的消失,加剧通气/血流比例失衡和分流。
对于单纯肺曲菌感染的患者,是否需要以及何时开始抗真菌治疗目前还没有定论。可以对无症状的患者采取观察的策略。 最近也有口服伊曲康唑和较新的伏立康唑治疗的报道,报道称 1/2 到 2/3 的患者病情可以得到缓解,极少数的患者可以完全治愈。关于治疗的疗程还没有明确。 Keir 等近来研究了对在口服三唑类抗真菌药物时,严重慢性曲菌病依然进展的结节病患者采用循环静脉注射卡泊芬净疗法,取得了令人鼓舞的成果。 当患者出现有生命危险的大咯血时,可以采取动脉栓塞术治疗。APS 的患者往往因为肺部疾病进展到终末期而无法耐受手术,因此曲菌病的复发就成为一个头疼的问题。 外科手术,尤其是在急症情况下,有很高的病死率和并发症的发生率。对于单纯肺曲菌病患者,电视辅助胸腔镜可以代替传统开胸手术。在术前和术后采用辅助抗真菌治疗的作用还不明确。 采用 CT 引导下腔内注入两性霉素 B,伏立康唑或者碘化钾溶液来治疗曲菌病的研究结果不一致。另外还有少数研究采用吸入或者支气管腔内注入抗真菌药物的方法。
要注意的是,只有当药物治疗失效,并仔细的评估患者病变的范围、严重程度和疾病活跃程度之后,才考虑优先进行肺移植。 综合考虑结节病患者群的年龄,通常都伴有肺动脉高压,化脓性支气管扩张以及技术方面的原因后,进行双侧肺移植或者心肺联合移植要优于单侧肺移植。
不少作者都赞同在移植术前和术后对患者进行抗真菌治疗,另外有一些作者建议在术后用两性霉素 B 溶液灌洗患者胸膜腔,以避免可能的真菌感染。 结节病患者只占需要肺移植患者的 2.5%,与其他疾病相比,结节病的生存期是比较长的(根据国际心肺移植协会(ISHLT)的数据显示移植 1 年后还存活的患者生存期中位数为 8.5 年)。
APS 是一种严重的疾病,并发症的发生率很高,病死率不断增加。它有两种不同的类型,对功能也有不同的影响,患者病情可以是沉默的也可以是活跃的。 当与结节病直接或者间接相关的不良事件发生时,我们需要能够及时识别出来。持续的肺功能检查是监测患者病情最有效的工具。 尽管目前 APS 的研究取得了一些进展,但是依然没有可推荐的治疗,不管怎样,使用抗结节病药物也许是合理的。 本文来自丁香园呼吸频道,系站友maola_527编译。 |
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