胸科之窗
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胸科之窗 这不仅仅是一个公众号......  文章来源： Paolo Spagnolo, Giulio Rossi, Rocco Trisolini，et al. Lancet Respir Med.Published Online April 3, 2018 http://dx./10.1016/ S2213-2600(18)30064-X 编译：西安胸科医院 杨元利  结节病是一种原因不明的肉芽肿性疾病，可累及多个系统，主要侵犯肺和淋巴系统，其次是眼部和皮肤。1869年Jonathan Hutchinson首次对其进行临床描述，结节病在世界各地发现，可影响到任何年龄段和种族人群，但疾病的流行率、表现型和预后在各地理区域和人群之间有很大的不同。结节病的发病机制涉及到遗传因素、环境因素、感染诱因之间的复杂相互作用，最终导致肉芽肿的形成。 在过去的30年，结节病的死亡率似乎有所上升，呼吸衰竭是与结节病有关死亡的常见原因。肺纤维化、胸部CT上广泛病变、肺功能受损和肺动脉高压是不良临床预后的可靠预测指标。在需要全身治疗来控制病情的患者中，皮质醇是最常用的一线治疗方法，而对于那些对皮质醇反应迟钝或不能耐受的患者，抗代谢药物通常是一种替代方法。由于缺乏真正有效的治疗方法和可靠的个体疾病发展的预测指标，这些都导致了结节病的治疗困难。 主要信息： 1.结节病可影响全身任何器官系统，但胸部医生最经常参与疾病的评估和管理。 2.肺部受累占与结节病相关的发病率、死亡率和保健用途的大部分。 3.治疗的选择从无到细胞毒性药物，取决于严重的症状和功能损害程度。长期全身治疗的药物毒副作用是巨大的。 4.接受了常规治疗的慢性进展性结节病患者，以及那些有重大并发症的患者，应转诊至专家中心。 5.建立协作研究网络是开展新药临床试验、提高我们对疾病发病机制和病因认识的关键。 流行病学 北欧人和非洲裔美国人是患病率最大的两个族群。根据瑞典国家病人登记册的数据，Arkema等得出的总患病率为160/10万人，该研究中发病率最高分布在30-50岁的男性和50-60岁的女性中，这表明男性的平均诊断年龄和疾病负担可能高于以前的认识。在美国，每10万人中有141人患结节病，其中49.8人是白人。Gribbin等发现，在英国的家庭医生登记的病例中，总体患病率为5/10万人，类似于2012年在法国观察到的结果（每年4.86/10万人）。日本报告的患病率为0.73/10万人。在美国和欧洲的结节病患者中，呼吸疾病占死亡人数的四分之三，而心脏病是日本结节病患者的主要死亡原因（高达85%）。Jamilloux等对2002年至2011年法国结节病患者进行了多因素死亡分析，结节病患者的死亡率高于一般人群，其中慢性呼吸道疾病（20.3%）、心血管疾病（16.7%）和传染性疾病（11.0%）是主要死因。 诊断方法 结节病的诊断往往是假定性的，如果临床和放射学资料得到活检标本中非干酪样肉芽肿的支持，并排除其他导致肉芽肿性炎症的原因，则很可能确诊。然而，这些诊断方法的相对重要性在很大程度上取决于临床情况。专家们普遍认为，在表现与疾病高度一致的患者（如Löfgren综合征或Heerfordt综合征）或无症状的双侧肺门淋巴结病的患者中，仅凭临床资料就可以可靠地确诊结节病，但必须进行认真的随访，以确定病程中对结节病的诊断。在其余的病例中，仅依赖临床或放射学资料的风险是不可忽视的，诊断应以组织学方式加以确认。 支气管镜在结节病诊断中的研究进展 由于肺受累在结节病中非常普遍，因此，除非有更容易获得的取材部位（即浅表淋巴结、结膜或皮肤），支气管镜检查（及其辅助取样技术）有更高的诊断率。支气管镜检查的诊断程序包括气道（支气管活检）、肺实质（经支气管镜肺活检[TBLB]或冷冻活检）或胸腔内淋巴结（常规经支气管针吸细胞学检查）。当临床表现与结节病高度一致，诊断可根据临床情况作出，但也应充分检查排除鉴别诊断。诊断程序的选择取决于临床医生对结节病诊断的信心测试前水平，以及疾病的Scadding影像分期。在高分辨率CT（HRCT）上表现为单纯胸内淋巴结病的患者，最常见的鉴别诊断包括结节病（Scadding 1期）、感染（如结核或真菌性淋巴结病）和淋巴瘤。在此背景下，经支气管针吸或内视镜肺门或纵隔淋巴结活检成功率较高（约80%），而经支气管肺活检的诊断率次之（15%–66%）。在这种情况下，明智和有效的策略包括：进行内视镜检查时做快速的现场细胞学检查，然后在非诊断性纵隔取样时，逐步采用侵入性更强的方法（如TBLB或冷视镜）。尽管间质性纤维化不太像淋巴瘤和结核，在同时累及淋巴结和肺实质的患者中，可能的鉴别诊断谱要广泛得多。在这种情况下，尽管淋巴结活检仍然是有用的，但TBLB和支气管肺泡灌洗可能会发现意想不到的结果。当支气管镜检查可见异常时（如鹅卵石样的粘膜）支气管镜活检的诊断率较高（>70%），但如果气道粘膜正常，诊断率仅约为30%。在孤立侵犯肺实质（Scadding 3期）的患者中，经支气管活检是与最高诊断率相关的内镜取样方法。 超声内镜成像技术 在过去的十年中，通过气道或食管超声引导下胸内淋巴结取样（超声内镜，EBUS或EUS、EUS-b）的技术对结节病的诊断发生率革命性的变化。对选择和未选择的患者群体进行的单项研究和meta分析显示，EBUS和EUS的总体诊断准确率都超过80%。此外，超声还提供了有关淋巴结密度的有用信息；事实上，超声显示的非均质淋巴结质地是淋巴结病患者最重要的诊断因素，而非结节病。超声对肉芽肿的诊断具有较高的敏感性，但对结节病的诊断特异性较低。非干酪样肉芽肿可见于33%–37%的结节病患者的EBUS和EUS标本中，在肺癌的邻近淋巴结中也可见到。在后一种情况下，这些肉芽肿是一个局部结节样反应，几乎没有临床相关性。此外，影像学特征很少混淆结节病和肺癌。虽然血管内超声检查通常是一种安全的检查方法，但病例报告和小序列中记录了样本淋巴结的感染情况（纵隔炎），特别是在接受EUS治疗的结节病患者中。 支气管肺冷冻活检 经支气管肺冷冻活检（TBLC）是一种新的技术，已被证实可用于诊断各种间质性肺疾病，包括结节病。Aragaki-Nakahodo和同事对36例疑似结节病患者经支气管肺冷冻活检和EBUS的诊断率进行了比较。在18例结节病的病理诊断中，经支气管肺冷冻活检和EBUS的诊断敏感性为67%，二者结合后诊断敏感性提高到100%。正如所料，在淋巴结病患者中，EBUS的诊断率很高（80%）。值得注意的是，在18名非结节病患者中，经支气管肺冷冻活检的诊断率（67%）高于EBUS（11%），特别是那些胸部CT显示的肺实质异常患者。因此，对于疑似结节病的患者，宜利用经支气管肺冷冻活检检查的附加价值排除其他诊断。 病理学 结节病组织学特征性改变是非干酪样上皮样细胞性肉芽肿。在肺内主要位于胸膜下，小叶间隔，和支气管血管束的淋巴道（表1，图1）。 图1.A沿肺泡隔和支气管血管束分布（苏木精-伊红×20）。B.胸膜（苏木精-伊红×40）。C.血管浸润（苏木精-伊红×100）。D.慢性结节病伴丰富的胶原纤维替代和被破坏的肉芽肿（苏木精-伊红×100）。 肉芽肿包含上皮样细胞或多核巨细胞，周围有慢性淋巴细胞浸润。通常，巨细胞含有包涵体，如舒曼小体（Schauman bodies）、星状小体（asteroid bodies）和草酸钙的蓝色体。肉芽肿可侵犯气道和血管腔，如图1B所示，而未受累的肺实质则正常。 在慢性病中，随着慢性淋巴细胞浸润消失，肉芽肿往往发展成纤维化和肿大形成富含嗜酸性胶原蛋白的透明结节(图1C 和 1D)。终末期结节病可能没有肉芽肿，常见的间质性肺炎的模式，这可能与特发性肺纤维化很难区分。 表1结节病的组织学特征
多次支气管或经支气管活组织检查，以及连续切片检查，可能增加阳性取样的可能性，特别是结节病累及支气管粘膜时（图2A），经支气管针吸活检后的肉芽肿体积较小，形状呈圆形至卵球形，轮廓规则（图2B） 图2 A.支气管活检的粘膜下层非坏死性肉芽肿（苏木精-伊红×200） B.经支气管针吸标本（苏木精-伊红×200）中形成良好的非坏死性肉芽肿。 经支气管肺冷冻活检技术增加了肉芽肿取材阳性率的可能性，因为它们的沿淋巴管分布。结节病各种抽样技术的诊断率概述于表2。结节病的组织学鉴别诊断很广泛，包括一系列以肉芽肿性炎症为特征的疾病（表3）。 图3 经纤维支气管冷冻显示结节病性肉芽肿的淋巴管分布(苏木精-伊红×20) 表2 不同取材技术的结节病的诊断率和形态学表现
表3结节病的组织学鉴别诊断
影像学 以往结节病肺部受累的模式是根据Scadding分期系统确定的，随着胸部HRCT的出现，这种系统已逐渐淡化。对疑似结节病的患者常规进行HRCT检查，只要仔细查找和排除鉴别诊断，就足以在有典型的临床和影像学表现的情况下作出诊断，从而避免了侵入性检查。越来越多的使用低剂量技术也减轻了对年轻患者的辐射暴露。 目前，大约90%的肺结节病患者胸片异常。淋巴结肿大是最常见的影像学异常，发生在三分之二以上的患者中。在结节病中，对称的淋巴结肿大是一个重要的诊断特征，不对称和膨隆的淋巴结病更符合恶性肿瘤和结核。有20%–50%的患者有肺部阴影（即结节和网状结构），好发于中、上叶。结节大小不等，可融合并引起肺泡塌陷，从而产生实变。 胸部HRCT在鉴别与结节病有关的异常方面比胸片更敏感。典型的特点是结节分布广泛，边界光滑或不规则，直径2–5mm，80%–100%的HRCT扫描表现为结节病，包括大多数不典型放射异常的结节病病例。与淋巴管周围结节样肉芽肿的好发部位相一致，结节多沿支气管血管束、小叶间隔、叶间裂和胸膜下区丛生。（见图4A） 图4. A43岁，女性，结节病，典型的淋巴管周围分布结节，小结节广泛累计胸膜面和叶间裂。B 58岁，男性，晚期肺纤维化，已排队等待肺移植 在合适的临床环境下，结合典型的淋巴管分布的小结节、上叶优势、肺门淋巴结肿大是诊断结节病的有效方法。超出高分辨率CT分辨率限制的结节可能产生毛玻璃样阴影。广泛的毛玻璃样阴影并不常见，可能表明细纤维化，特别是当牵引性支气管扩张同时存在时。肺纤维化发生在大约20%–25%的结节病患者中。典型的纤维化改变主要发生在肺的上部，包括从肺门向外放射的线状影、弓状结构变形（叶间裂和近端支气管血管束移位）和蜂窝样改变（图4B）。 胸部HRCT也能显示较细微的异常，如轻度牵拉性支气管扩张或初始容量丢失。气管和主支气管可被粘膜下肉芽肿浸润，引起弥漫性壁增厚和管腔缩小，或被肿大的纵隔和肺门淋巴结压迫。CT对空气潴留的检测可为小气道疾病提供线索，这是一种常见的发现，但很少能代表主要的异常。不典型但相对常见的放射学表现包括磨玻璃样阴影、马赛克灌注、大结节、实变、蜂窝样变、无明显淋巴管分布、病灶基底部或周围优势、无明显实质病变的非典型淋巴结病变。 胸部CT检查可能有助于发现潜在肺动脉高压（PH）。如果主肺动脉的直径（分支与升主动脉的水平）和肺段动脉的扩张大于1：1，这可能预示着肺动脉高压的出现。此外，CT在鉴别肺纤维化、支气管扩张和慢性肺曲菌病等并发症上比胸部X线片更灵敏和特异。此外，CT可显示肺血管受肿大的纵隔淋巴结或纤维化（即纤维性纵隔炎）压迫或阻塞，或显示肺静脉闭塞性疾病，如肺中央动脉扩张，并伴有广泛、平滑的小叶间隔、毛玻璃样混浊和胸腔积液。肺静脉闭塞性疾病的CT表现是肺结节病合并肺动脉高压的常见表现，在一项研究中，4/5肺移植的结节病伴肺动脉高压患者的组织学检查发现了肺静脉闭塞症。 肺部表现 几乎所有结节病患者都会发生肺部受累，即使在胸外表现占主导地位的情况下，一般也会出现亚临床肺部病变。干咳、呼吸困难和胸部不适是最常见的症状，发生在30%–50%的患者中，且多见于实质性或支气管疾病患者中。然而，Judson等研究表明，症状的出现和结节病的诊断之间有一个很大的延迟，大约有一半的患者在症状出现3个月后才得到正确的诊断。值得注意的是，有肺部症状的患者比有皮肤表现的患者诊断延迟更长，这可能是因为肺部症状是非特异性的，可能被误认为是其他更常见的肺部疾病的表现，如哮喘或慢性支气管炎。 即使在广泛的放射学浸润的情况下，胸部听诊通常无特殊变化，杵状指罕见。典型的病理生理改变是限制性通气障碍，肺弥散功能降低，导致肺一氧化碳弥散减少（DLCO）。然而，在一些结节病队列研究中，气流阻塞比限制更为普遍。值得注意的是，在所有放射学阶段都可能遇到气流阻塞，尽管随着胸片分期的增加，气流阻塞的发生率似乎有所增加。DLCO的单独减少也相当频繁。在高分辨率CT上，肺功能损害的严重程度与疾病的程度呈中等程度的相关性，然而基线呼吸功能检查并不能预测疾病进展的可能性。 疾病监测与预后预测 肺结节病的监测是一个需要多学科参与，对症状、肺功能和影像学的一系列变化进行准确的评估，尽管量化这些变化的最佳方法尚不明确。此外，如果单独使用这三种指标，由于几种可能的混淆因素，其价值有限。例如，活动性呼吸困难和运动耐量下降可能是由于肺外疾病造成的，特别是当影像学和肺功能没有明显改变时，而缓慢进展的间质性肺疾病可能没有症状恶化，特别是在肺功能相对保存的患者。由于其敏感性，连续CT也可能增加不确定性，如果有确定的很少的变化，才与临床有相关性。相反，CT可能有助于区别一般可逆（如结节）和不可逆（如囊肿、蜂窝、实质变形）的异常，并且在显示纤维化变化的发展方面比肺功能检查更敏感。此外，当（通常情况如此）肺功能趋势和症状发生冲突时，高分辨率CT可能有助于判断肺的形态和功能。Zappala和同事比较了73例结节病患者的系列肺功能检查（即1s用力呼气量[FEV1]，用力肺活量，DLCO）和胸部X线片的形态学变化。作者表明，肺功能的实质性变化与一系列胸部高分辨率CT所定义的形态学变化的关系比X线片的程度更密切。此外，气体传递系数的孤立变化在胸片和HRCT上疾病的程度变化不一致，这表明肺血管成分参与其中。 影像学，特别是胸部CT，在预测肺结节病患者的预后中起着关键作用。为了识别高危患者，Walsh和他的同事推导并验证了一个简单而有力的分期系统复合生理学指数（CPI），该系统集成了用力肺活量、DLCO和FEV1，以及两个高分辨率的CT变量，一个显示肺纤维化的程度，另一个显示主肺动脉的直径。CPI是预测患者生存率的最有力指标，其最佳阈值为40个单位，为患者提供了明确的预后判断。在肺活量测定相对保存的患者（CPI<40）中，主肺动脉直径与升主动脉直径之比大于1，或CT上广泛纤维化的存在显著增加了死亡风险。在Kirkil和同事进行的一项研究中，年龄、纤维化程度和右心导管术评估的肺动脉高压是死亡率的独立预测因子，而CPI则不是。 主要并发症和终末期肺疾病 晚期肺部疾病发生在大约5%的结节病患者中，并且占相关的发病率和死亡率的大部分。晚期疾病的常见并发症包括肺动脉高压和真菌瘤。 （一）肺动脉高压 肺动脉高压是一种越来越被认识到的结节病并发症，其患病率从5%到79%不等，这取决于所研究的人群。在慢性运动不耐受的患者中，高达50%的患者出现肺动脉高压。肺动脉高压通常使进展期肺疾病复杂化，但也可发生在肺功能相对正常和肺实质异常较小的情况下，使肺移植优先于这些患者。的确，除了肺纤维化的程度和低氧血症的严重程度，结节病发生肺动脉高压的其他因素还包括：肺血管肉芽肿性炎症、纵隔或肺门淋巴结的外在压迫肺动脉以及左心室功能障碍。男性、晚期影像学分期、动脉血氧饱和度降低、限制性通气不足和低DLCO与结节病患者的肺动脉高压有关。虽然超声心动图对疑似肺动脉高压的患者是一个很好的筛选工具，但右心导管检查对于确诊和确定其严重程度是必要的。对于结节病相关性肺动脉高压的治疗，目前还没有推荐的建议，而研究人员使用特异性药物治疗结节病相关性肺动脉高压的结果也不一致。在一项包含74例结节病相关性肺动脉高压患者的安慰剂对照，随机临床试验中，波生坦，内皮素受体拮抗剂，显著降低平均肺动脉压和肺血管阻力，但对6分钟步行试验或生活质量都没有好处。总之，现有的证据表明，在选定的结节病相关肺动脉高压患者中，特效药可能对肺动脉高压有好处。然而，在得出任何结论之前，需要更可靠的数据，特别是将其用作连接肺移植的桥梁。 （二）慢性肺曲菌病 真菌菌球是真菌菌丝体团，最常见的曲霉菌属，定植于原有的肺空洞内。晚期肺结节病患者的真菌病发病率尚不明确，但估计为3%–12%。在影像学上，真菌瘤通常是明显的，表现为软组织密度的肿块，可在厚壁空洞内移动，好发于单侧或双侧肺上野。靠近空洞壁的胸膜表面增厚是菌丝瘤形成的早期征象，可在胸片或CT上看到。真菌瘤几乎只在4期结节病患者中发现，而且它们的出现与预后差于无真菌瘤的患者。患者通常没有症状，但可能出现咯血，咯血量可以从很小也可以很大甚至威胁生命。鉴于菌丝瘤的安静性质，并非所有的病人都需要治疗。然而，目前还没有关于结节病相关菌丝瘤的治疗指南。伊曲康唑、伏立康唑和卡泊芬净联合治疗部分患者症状改善，甚至完全缓解。手术切除病灶有可能治愈，由于基础肺部疾病的进展阶段，也与严重并发症有关。在危及生命的出血情况下，支气管动脉栓塞是必要的。腔内两性霉素B也已成功应用于重症出血患者，虽然结果不一致。 （三）急性恶化 晚期肺结节病患者可能会经历严重的病情恶化，原因包括基础结节病、感染、急性支气管痉挛或肺外原因。在129例结节病和相关的肺纤维化患者队列中，94例（73%）的患者报告前一年发生了两次或更多次严重的恶化事件。值得注意的是，在CT上出现支气管扩张和使用抗肿瘤坏死因子（TNF）抗体治疗增加了急性恶化事件的风险，而种族、年龄、性别、肺功能和吸烟史则没有增加。结节病的急性加重可导致大量的肺部疾病，但需要使用抗生素或增加糖皮质激素的剂量 （四）乏力 乏力在结节病患者中非常普遍，特别是在妇女中，它对她们的日常生活活动能力和正常的社会交往能力产生重大影响。乏力的原因难以确定，可能与抑郁等因素有关。临床严重乏力症使多达一半的结节病病例复杂化，并且在所有其他疾病症状得到解决后可持续多年。Patel和同事制定并验证了King's结节病问卷，一份简短、简单、易于使用的模块式问卷，结合皮肤和肺，评估一般健康状况。根据专门为结节病患者编制的10项乏力评定量表评估，结节病调查表的一般健康状况与乏力程度密切相关。相反，结节病问卷和肺功能之间的相关性是温和的，这表明健康状态问卷评估的是某一疾病的严重程度，而客观测量可能无法捕捉到该疾病的严重程度。 个体化治疗原则 结节病的表现具有巨大的变异性，其不可预知的自然病史，以及缺乏治疗试验数据，这些因素使得制定一个适用于所有患者的标准化管理算法变得非常困难。在决定对个别病人进行治疗（以及选择治疗药物）时，应考虑到若干因素，包括缺乏证实的结节病病原体，以及大多数肺病患者因无症状或有自限性或非进行性疾病而不需要治疗的事实。可见结节病的诊断不足以开始治疗就有所体现。 结节病的治疗目的在于抑制和限制肉芽肿性炎症，其理论基础是持续的、不受控制的炎症可能会发展成慢性纤维化性疾病和不可逆的器官损害。因此，尽管不能治愈这种疾病，皮质类固醇是治疗的主要药物。免疫调节和细胞毒性药物通常用于对皮质类固醇无效或不能耐受的患者，或长期需要高剂量皮质类固醇的患者。根据疾病主要是炎症还是纤维化，治疗的目标从疾病的消退到稳定和防止进展。然而，炎症性疾病和纤维化性疾病之间的区别很少是简单明了的；关于治疗反应的历史研究主要基于胸片，其中肉芽肿性炎症和明显纤维化的相对比例很难确定，特别是在病变的2和3期。广泛地说，治疗的主要指征是威胁生命和威胁器官的疾病以及不可接受的生活质量受损。关于肺结节病，应在下列情况下考虑：第一，恶化的呼吸症状，特别是呼吸困难；第二，严重的肺功能损害或实质性的功能恶化（即：≥10%的强迫肺活量减少或≥DLCO从基线值减少15%；第三，主要的放射学进展（例如，凹穴或蜂窝状改变，或间质异常的实质性恶化）。然而，即使在这些病例中，治疗建议主要是基于临床实践和专家意见，而不是随机对照试验的结果。一旦进入治疗，通常会持续9–12个月，如果病情复发，则可延长治疗时间。这种表现方式可能为长期治疗的需要提供了有用的指导，包括结节性红斑、1期结节病以及眼部受累。然而，在少数良性表现的患者中，结节病的病程可能不太理想，其中肉芽肿性炎症进展为引起纤维化和功能性损害。总的来说，在所涉及的主要器官中，肺部疾病是长期治疗最常见的指征。 在没有大量系统性疾病负担的情况下，根据病人的生活质量作出的治疗决定具有高度的主观性，应根据个案情况作出。然而，对生活质量受到不可接受的损害的治疗，往往需要主要器官的参与。疲劳造成了重大的管理困难，这主要是由于其多方面的原因。在某些情况下，使用低剂量皮质类固醇或神经刺激剂可能是有益的。 二线药物通常是那些经历进展性疾病应用皮质类固醇治疗或不能耐受皮质类固醇的患者需要。在对154例新诊断的结节病患者的回顾性队列研究中，接受皮质类固醇治疗的患者比没有接受治疗的患者有更多的毒性反应（n=49）。具体来说，在根据年龄、性别、种族和预先存在的情况进行调整后，对曾经使用类固醇的患者的危险比仅为2.37，激素副作用以形成包括糖尿病、高血压、体重增加、高脂血症、骨密度减低和眼部并发症为研究终点。糖皮质激素的毒性作用与累积剂量和治疗时间有关。最常见的替代策略包括抗代谢药物和细胞毒性药物（如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特和霉酚酸酯）和，在难治性疾病中，单克隆抗TNFα抗体英夫利昔单克隆抗体作为抗代谢物和细胞毒性药物，主要作为糖皮质激素的保留剂，并与小剂量皮质类固醇联合使用，尽管在某些病例中，单克隆抗体的使用可能有其额外的价值，而不是其皮质类固醇的作用。 在对200例结节病患者进行的2年回顾性队列研究中，Vorselaars和同事发现甲氨蝶呤和硫唑嘌呤对肺功能具有相似的激素保留效应和疗效，而硫唑嘌呤组的感染率则显著增高。然而，甲氨蝶呤的肝毒性和肺毒性也是一个潜在的问题，应当予以充分监测。赞成使用霉酚酸酯的证据仅限于回顾性病例系列。在一项这样的研究中，37名患者中要么没有对先前二线疗法的副作用做出反应，要么是霉酚酸酯的加入使得强的松剂量减少，但并没有改善肺功能。 尽管使用糖皮质激素和至少一种二线免疫抑制剂，特别是在威胁器官或危及生命的疾病的情况下，肿瘤坏死因子α拮抗剂通常还是用于治疗持久性疾病的患者。在138名慢性肺结节病患者的随机、安慰剂对照研究中，英夫利昔单抗与安慰剂组预测的从基线到第24周的强迫肺活量的百分比相比，与没有变化的患者相比，具有统计学意义，但与治疗效果无关，而在接受检查的主观症状评分或6分钟步行测试中，没有观察到治疗效果。一些证据表明，对皮质类固醇有抗药性的活动性肺部疾病患者可以从英夫利昔单抗中获得更大的益处。在一项前瞻性开放试验中，56例持续性活动性肺结节病患者通过在正电子发射计算机断层扫描中摄取¹8F-FDG来评估尽管有常规治疗，还是接受了8次英夫利昔单(5毫克/千克)的输注。英夫利昔单抗治疗导致从基线到第26周强迫肺活量的预测百分比平均提高6.6%。值得注意的是，在开始治疗时，最大标准化摄取值与英夫利昔单抗治疗后肺功能的改善密切相关，这表明¹8F-FDG-PET可以通过识别更容易对抗TNFα治疗反应的患者而在治疗性肺结节病的决策中发挥重要作用。 肺结节病治疗疗效的最佳评估工具和时机尚未确定。然而，根据专家意见，评估对治疗的反应是一个多学科的活动，需要综合症状、体格检查、影像学和肺功能检查。因此，对治疗的有利反应通常是指症状的改善、放射免疫测定的减少或清除以及生理上的改善（例如，强迫肺活量增加≥10%或DLCO≥15%从基线值上升）。然而，由于大部分患者会自然缓解，明显的治疗效果可能只是反映了疾病的自然进程。 各种血清生物标记物已经在结节病患者中进行了检测，但还没有一个能可靠地预测治疗反应。血清可溶性白细胞介素2受体可能在评估疾病活动和预测预后方面发挥作用。一些研究结果表明，皮质类固醇治疗的反应与血清可溶性白细胞介素2受体的浓度降低之间存在相关性，但证据不一致。TNFα通过调节肉芽肿的形成和持续存在在结节病的发病机制中发挥重要作用。肺泡巨噬细胞释放的TNFα在结节病患者中有进展性或抗皮质类固醇疾病，比在稳定期和健康组高。结节病患者与野生型TNFα–308纯合与没有突变等位基因的患者相比，G等位基因对TNF抑制剂英夫利昔单和阿达木单抗的反应要高三倍，这表明TNFα多态性可能有助于结节病患者抗TNF的治疗。 肺移植可能是对某些晚期疾病患者的一种治疗选择，尽管最佳的转诊时机仍不确定。结节病占所有肺移植适应证的2.5%，其长期结果与其他适应证的结果相当，条件是必须及时评估病人是否适合列入等候名单，并认真考虑结节病移植的具体风险。同样，肺移植后急性和慢性排斥反应的发生率在有结节病和无结节病的患者中也是相似的。不过，值得注意的是，非裔美国人是结节病患者和由于其他肺病而接受肺移植术的患者的短期死亡率增加的一个重要危险因素。菌丝球并不是移植的绝对禁忌症，但是在这种情况下，双侧手术和积极的移植前抗真菌预防似乎是合适的，结节病可能在移植物中复发，但疾病复发通常是无症状的，临床上没有相关性。 总结 近150年以来，结节病仍然没有标准的诊断、治疗和监测方法。肺部表现是高度变异的，从无症状病例和自发缓解到慢性进展性疾病，肺纤维化占与肺疾病有关的发病率和死亡率的大部分。这种多样性使得将患者划分为严格的临床研究的子组很困难，这也意味着随机对照试验的缺乏。迄今为止，还没有能够可靠地预测肺结节病进展为纤维化倾向的工具；只有长期的监测才能揭示一个人的疾病的发展轨迹，使医生能够制定一个个性化的管理计划。对于晚期和致残的肺病患者，治疗规划应在专家中心和多学科的环境中进行。 结节病研究中尚未解决的问题和未来方向 1.了解疾病的临床、经济和社会负担的程度 （1）开发和实施更多专门的病人登记册 （2）分析现有数据来源（即保健系统数据库） 2.延误诊断 制定标准化的诊断标准 3.预测疾病行为 前瞻性地收集临床、功能和影像学数据，以及严格表型患者的生物信息 4.定义护理标准 制定标准化的循证准则 5.最佳照料 （1）促进对病人和提供者的教育 （2）改善专家和初级保健提供者之间的沟通 6.解决生活质量损害量化结果缺乏的问题 建立有效的以病人为中心的成果衡量标准 7.改善预后 发展包括相关专业在内的整体和协调的多学科方法 8.监测疾病的频率和类型 建立以证据为基础的照料办法 9.解决缺乏有效治疗方案的问题 进行更多随机、可控、多中心的国际临床试验 10.确定新的治疗目标 发展和实施多中心基础研究和翻译  |
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