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来自美国国立Jewish健康研究所的Olin教授撰写了一篇以哮喘发病机制和药物治疗新进展为主要内容的综述，并发表在近期出版的BMJ杂志上。现全文编译如下： 摘要 近20,000,000美国人口，和超过300,000,000的世界人口正接受着哮喘的困扰。这些患者中，10-15%为重症哮喘，这类哮喘患者在采用现有的治疗方法后依然会频繁发作。由于现有的药物无法控制所有哮喘患者的哮喘症状和减少急性加重，并且会引起不良反应，因此新的抗哮喘药物的需求非常迫切。 在过去的10年里，对于哮喘的基因，气道生物学和免疫细胞信号通路的认识得到了极大的提高。这些进展催生了小分子疗法和生物制剂的研发，这些药物的出现会使得未来的哮喘治疗发生革命性的变化。 多种新型的哮喘药物，包括超长效β受体激动剂和白介素-4（IL4）,IL-5，IL-13，IL-17通路的调节剂，均已进入了随机对照临床研究。其他的新型药物，包括离解型皮质激素，CXC趋化因子受体2拮抗剂，toll样受体9激动剂，酪氨酸激酶抑制剂，依然处于早期的研发阶段。 尽管早前的研究结果提示有效，但尚无足够的证据支持这些药物在哮喘中的应用。为了降低世界范围内哮喘的发病率，未来的研究将会围绕这些生物制剂的临床疗效，其在儿童重症哮喘中的疗效，及其对非嗜酸粒细胞性和激素抵抗型哮喘的生物学改变进行开展。 前言 哮喘是一种以不同程度气道痉挛、气道高反应性、粘液分泌和慢性炎症为特征的异质性疾病。世界范围内，约有300，000,000哮喘患者，每年的死亡例数达到250000，需要花费数十亿的医疗费用。尽管在规律采用吸入糖皮质激素（ICS）治疗后，哮喘的死亡率出现下降，但哮喘对全球带来的影响依然巨大，哮喘的发生率也在逐年增加。能够克服现有哮喘药物缺陷的新型哮喘药物的需求，迫在眉睫。 本文将针对研发新型哮喘药物的重要性、关键的病理生理学改变，以及现有的哮喘药物和处于后期临床研究的新型药物进行一综述。并且根据相关的临床研究，对不同药物对哮喘症状、生理学改变、和急性加重的改善作用逐一进行探讨。由于多数临床研究都是以成人为研究对象，因此本文将主要综述了这些药物在成人哮喘中的疗效，但也会对儿童哮喘的疗效有所涉及。 流行病学 世界范围内，11.6%的6-7岁儿童自述有哮喘症状。2010年，仅美国，就有17,700,000成人哮喘患者和7,000,000儿童哮喘患者。由于不同流行病学研究中采用的诊断标准和确诊方法不同，各国对哮喘发病率和哮喘症状发生率的报道存在差异，部分特殊人群的哮喘发生率显著高于普通人群。 举例来说，城市地区的哮喘发病率要高于农村地区。在美国，种族会对哮喘的发生率的影响巨大，波多黎各人、多种族人群和美籍非洲裔人群的哮喘发生率最高。低收入家庭的儿童和低收入人群的哮喘发病率要高于普通人群—17%的美籍非洲裔儿童和13.5%的低收入家庭儿童患有哮喘。 除外高发病率，哮喘发病率的增加程度远远超出了部分地区诊断水平的提高的影响。在美国，2001-2009年间，哮喘的发病率从7.3%提高到了8.2%。 哮喘发病率升高的原因尚不清楚，但是研究者们提出了多种假说。西方国家变应征的比例的增加可能会引起哮喘发病率的增加。此外，可吸入颗粒物暴露于哮喘的高发生率相关，且已被证实能够引起哮喘症状。吸烟和肥胖的发生率也在不断上升，因此，吸烟者的孩子的的哮喘发生率增加，严重肥胖与成年女性哮喘密切相关。 在哮喘的发生发展过程中，微生物暴露的种类和时机也起着关键作用。对哮喘发病率增高的机制的进一步理解有助于制定更为有效的预防和治疗策略。 世界其他地区哮喘发病率的增加情况尚不明了。ISSACIII期研究表明，西欧国家和部分英语国家中，哮喘症状的发生率出现下降，与此同时，发展中国家的哮喘症状发生率却在不断上升。 哮喘的影响 哮喘对公共健康的影响巨大。世界范围内，哮喘的年死亡率为250000。在2009年的美国，2%的哮喘患者需要住院治疗（>500000次入院），8.4%的哮喘患者需要急诊治疗（超过2，000，000次就诊）。53%的患者在过去的1年里出现哮喘发作。在过去的1年里，42%的哮喘患者因急性加重而不得不旷课或旷工至少1天。 与无哮喘的患者相比，哮喘患者的就业率更低，在工作场所、学校或家里更易出现日常活动受限。与之类似的是，即使接受治疗，哮喘患儿的学校旷课率也高于对照组。2003-2005年间，美国哮喘患者的平均每人较无哮喘人群多花费1900到3200美元的医疗费用，总计的哮喘费用达到500-600亿美元。 特定人群的哮喘患者的死亡率和患病率更高。在美国，女性哮喘患者的死亡率比男性高30%，美籍非洲裔患者的死亡率比白种人高75%，年龄超过65岁的人群的死亡率约为儿童7倍。儿童就诊于外科和急诊的比例高于成人。最重要的是，重症或难治性哮喘患者（5-10%）出现合并症的比例要高于一般的哮喘人群。 哮喘表型 为了通过治疗，可直接降低哮喘对特殊人群健康的影响，在过去的20年间，研究者们都在为确定哮喘的亚型而不断努力。近年来，研究者已经确定了哮喘的多种炎症特征和多种表型分类，尽管这些表型分类的准确定义仍有待阐明。尽管依据各种临床、生理学、影像学和病理学改变，可将患者分为不同亚组，多重分析表明，成人哮喘患者更易于出现以下这5组表型。 第一组为早期即出现过敏性疾病的重症哮喘的成人患者，其哮喘是以Th2细胞为特征。这一类患者的气道嗜酸性粒细胞、肥大细胞、IgE和呼出气一氧化氮（FeNO）水平增高。候选基因分析提示，这些患者的Th2炎症通路被激活。 第二组为成年发病、嗜酸性粒细胞显著增高而常无其他过敏性疾病的哮喘患者。Th2通路在其哮喘的发病中同样起着重要作用，这些患者的血中可检测到白三烯类（IL）介质，如IL-4，IL-5和IL-13的升高。 第三组表型为哮喘症状主要由运动而诱发。肥大细胞在这组哮喘表型中发挥着重要作用。 第四组患者的Th2应答并不明显，但却伴有明显肥胖。 第五组患者的Th2应答并不明显，但痰中性粒细胞增高并且存在Th17细胞应答。尽管儿童哮喘表型的决定因素不同于成人，但儿童也可能出现上述表型。 尽管研究者为明确哮喘表型分类所做的努力，有助于鉴别不同亚型的哮喘患者，但这些分类并未引起治疗策略的改变。但是随着新的治疗方法的出现和特定的生物学制剂的研发，内在分型（通过主要的分子机制和治疗反应来确定的疾病亚型）有望催生更多的靶向疗法。 发病机制 哮喘的发病机复杂且临床内在表型多种多样。基因、表观遗传学和环境因素的相互作用使得患者出现了一定数量的不同形式的免疫调节功能不全，这一改变反过来也会影响其临床内在表现。 一项以双胞胎为研究对象的研究发现，哮喘的发生中遗传的作用约占60%。基因谱相关研究已经发现多个可能参与了哮喘发病机制的候选基因。17q21染色体上的ORMDL3/GADMD基因座与儿童期哮喘发病相关。其他基因，包括9号染色体的IL33和22号染色体的IL2RB也与哮喘相关。 随着时间的推移，环境的变化通过引起DNA甲基乙酰化酶的表观遗传学改变，进而给疾病的发生率带来巨大的影响。 过敏原暴露的小鼠模型证实，表观遗传学改变与参与Th1和Th2应答的相关基因有关。一项研究发现在胎儿期暴露于高水平的交通相关的多环芳烃会引起人ACSL3基因CpG岛甲基化的增加。值得注意的是，母亲孕期吸烟与儿童的表观遗传学改变相关，尽管其与哮喘的联系是否紧密尚不得而知。 多种环境暴露与哮喘相关。婴儿期严重的呼吸道合胞病毒感染会引起患者日后出现哮喘，病毒引起哮喘的比例约为20%，且与年龄相关。与之相反的是，与对照组相比，早期的高水平的环境微生物（如农场环境和幼儿园）暴露的人群哮喘发病率较低。其中的机制尚不明了。 但是一项研究表明，事先被注射细菌提取物的小鼠，在接受过敏原激发后，其过敏性气道炎症可通过IL-10依赖的通路而得到抑制。随着新的基因靶点的发现，以及新的治疗方法的建立，哮喘的药物基因组学的研究有望带来更多的个体化的哮喘治疗方法。但是，能够做到药物基因组学直接指导治疗仍需要花费数年的时间。 哮喘发病机制中的宿主应答 不同的哮喘内在表型会表现出不同程度的炎症、气道高反应性、黏液分泌和气道重塑。这些病理性改变是由多种气道细胞和免疫应答相关细胞介导的（图1）。这些细胞所表达的主要的信号通路分子和细胞本身均为重要的治疗靶点。
气道上皮细胞 气道上皮细胞为构成抵御机械刺激、氧化应激、过敏原、污染物、病原菌和内源性体液渗漏的屏障的重要细胞。这些细胞在纤毛发挥清除作用和信号传导中发挥着重要作用。多种模式识别受体，包括Toll样受体4（TLR4），在上皮细胞中也有表达，可介导机体对过敏和感染性刺激物产生应答。 在哮喘患者中，上皮细胞生成的细胞因子和趋化因子（包括IL-25，IL-33,和胸腺基质淋巴生成素（TSLP），和巨粒细胞集落刺激因子（GM-CSF）信号效应细胞（包括嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和淋巴细胞）以及树突状细胞共同组成了针对过敏原、污染物和病原菌的特征性的哮喘免疫应答模式。 树突状细胞 与气道上皮细胞类似，树突状细胞也会直接暴露于外界环境之中。肺树突状细胞，作为抗原提呈细胞，在其细胞表面表达多种模式识别受体。在机体针对过敏原和病原菌刺激产生应答时，树突状细胞也会在气道聚集。过敏原或病原菌与其细胞表面相结合可直接刺激树突状细胞，而气道上皮细胞则可通过分泌介质（如IL-25，IL-33，TSLP和GM-GSF）间接刺激树突状细胞。 而在局部，树突状细胞则可引起嗜酸性粒细胞的聚集。多种因素，包括C-C趋化因子受体型7（CCR7）、CCR8和CCRL2能够介导树突状细胞的通过淋巴管迁移至局部淋巴结。树突状细胞会影响T细胞分化，并且在某种特定条件下会引其Th2免疫应答，最常见的情况就是过敏性哮喘。 T细胞亚型 多种T细胞亚型在哮喘中发挥着重要作用。通常认为，Th2细胞在哮喘中占据主导地位，表现为IL-4、IL-5和IL-13水平升高。IL-4和IL-13会促进炎症的发展（通过将信号传递至嗜酸性粒细胞和B细胞），和气道重塑（通过将信号传递至成纤维细胞、气道平滑肌、树突状细胞和上皮细胞）。IL-5是B细胞得以存活、成熟和活化嗜酸性粒细胞的关键。 部分患者的哮喘患者则表现为Th1细胞占据主导地位。由于IL-8和干扰素-γ（IFN-γ）的作用，部分哮喘会发展为这一类型。Th17细胞，为表达IL-17的CD4阳性T细胞，在哮喘患者的亚型中也起着重要作用。这一模式较为特殊，作为结果的Th17通路本身也可引起中性粒细胞成为主要的效应细胞。Th9细胞为分泌IL-9的CD4阳性T细胞。 特应征人群的Th9细胞的数量增多，这些细胞可能是通过激活肥大细胞，进而促进过敏性应答。以分泌转化生长因子(TGF-β)为特征的调节性T细胞也相当重要，因其能够弱化过敏性应答。 B细胞 因为能够分泌IgE，B细胞在过敏性哮喘中发挥着重要作用。IL-5和B细胞激活因子能够维持B细胞的存活。在IL-4和IL-13的作用下，B细胞与T细胞结合（分别通过CD40和CD40配体）后得以激活，从而在局部淋巴结中分泌IgE。分泌型IgE主要通过高亲和力Fc episilon受体与肥大细胞和嗜碱性粒细胞相结合，当与吸入性过敏原交联时，会引起这些细胞脱颗粒和释放炎症介质。 固有淋巴细胞 固有淋巴细胞是近期发现的接受IL-25和IL-33刺激的效应白细胞，需要转录因子RORα完成信号传导。这些细胞不仅有潜在的分化为巨噬细胞和粒细胞的能力，还能够分泌大量的Th2细胞因子和对嗜酸粒细胞有刺激作用。 嗜酸性粒细胞 嗜酸性粒细胞为骨髓中生成的粒细胞，在哮喘中发挥着主导作用。嗜酸性粒细胞的生物学作用十分复杂，其分泌产物可产生多种效应。IL-3，IL-5和GM-CSF可介导骨髓中的细胞分化。IL-13、组胺、前列腺素2和嗜酸粒细胞活化趋化因子（通过CCR3受体）介导嗜酸性粒细胞聚集。 IL-5能够促进嗜酸性粒细胞存活，唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素8抗体（siglec 8）与siglec-F受体结合后则可引起嗜酸粒细胞凋亡。除了能够够分泌有毒性的颗粒蛋白，如嗜酸性粒细胞阳离子蛋白和嗜酸粒细胞神经毒素，嗜酸性粒细胞还会分泌多种细胞因子和趋化因子，从而通过Th2通路和气道上皮损伤，促进炎症发展。 肥大细胞 肥大细胞在哮喘的发病中同样起着重要作用。IL-9能够维持其在细胞粘膜表面的分布，干细胞因子与表面的c-kit受体结合，IgE交联，或与酪氨酸激酶结合可激活肥大细胞。激活的肥大细胞是组胺、白三烯和前列腺素的主要来源。这些炎症介质在支气管收缩，血管舒张和过敏性炎症级联反应。 中性粒细胞 中性粒细胞在特定的哮喘亚型中可能起到一定作用。Th17通路参与中性粒细胞的聚集。哮喘患者，尤其是对ICS反应不佳的哮喘患者，的痰中性粒细胞数量增加。由于吸入激素会抑制嗜酸粒细胞性炎症，引起气道中性粒细胞数增加，因此难以证实中性粒细胞在重症哮喘中的作用。 气道重塑 气道重塑是指哮喘患者的气道出现一系列的结构性改变，包括上皮损伤，基底膜增厚，气道平滑肌体积增大，杯状细胞增生和气道血管和淋巴管增生（图2）。
气道上皮受损 多项研究结果表明哮喘患者存在包括紧密连接断裂和细胞剥脱在内的气道上皮损伤。上皮细胞的相关研究已证实快速自我修复机制和启动信号级联反应在哮喘应对多种刺激中发挥着核心作用。这一过程至少或部分有上皮生长因子参与其中。现已证实，哮喘患者存在异常的修复过程和屏障功能的下降。 气道平滑肌增生 哮喘患者发病数十年后会出现平滑肌增生。这一现象部分是由嗜酸性粒细胞分泌的白三烯介导的。平滑肌在多种刺激物直接或间接刺激引起的气道痉挛，哮喘症状，哮喘急性加重和气道重塑中均起着一定作用。平滑肌增生与生长因子，如TGF-β和血小板源性生长因子，水平的升高有关。 在哮喘这一疾病中，平滑肌本身也是分泌器官，可引起自身的病理性增生和免疫反应。近期的一项综述强调了IL-5、IL-13、TGF-β、IL-1β和肿瘤坏死因子在平滑肌增生中的重要性。 杯状细胞增生 杯状细胞增生是哮喘中另一个重要的结构改变。Th2型哮喘模型中可以观察到杯状细胞增生，但Th1型哮喘模型中却未见此改变。杯状上皮增生的发生依赖与表皮生长因子受体和IL-13的作用，可被IFN-γ所阻断。钙离子激活的氯通道蛋白则在其下游介导粘液高分泌。 现有的治疗 如上所述，哮喘是一种有气道上皮细胞、参与免疫反应的细胞、和多种结构细胞公共参与的疾病。这些细胞间的相互作用和现有的治疗药物和宿主反应间的相互作用依然是研究的重点。针对特定的人群的不同治疗药物的生物学反应的疗效的观察研究，或能提供未来治疗的新靶点。 尽管避免接触过敏原和管理其他的合并症，如吸烟和肥胖很重要，但药物治疗的基石地位不可动摇。多种药物可用于哮喘治疗，且这些药物在轻-中度哮喘中的作用机制已经得到阐明。 短效的B2受体激动剂（SABA）能够缓解任何刺激物引起的支气管收缩。多数哮喘患者，在采用吸入激素治疗后疾病能够得到有效控制（症状控制的定义为每日的治疗能够减少症状的发作和需要SABA治疗的急性加重次数）。 持续的使用ICS(如倍氯米松/布地奈德/环索奈德/氟替缩松/氟替卡松/糠莫米松)能够改善哮喘症状/生活质量/气道功能指标/，降低气道高反应性以及减少急性加重次数和急性加重的严重程度。长效B2受体激动剂（LABA）(如福莫特罗)能够与ICS联用于哮喘急性加重的治疗。 白三烯受体拮抗剂（如孟鲁司特）单用或联合其他药物治疗时，均可在哮喘治疗中显示出一定疗效，在合并过敏性疾病或运动诱发的哮喘患者中的疗效更为明显。长效抗胆碱能药物(如噻托溴铵和阿地溴铵)同样能够舒张支气管，可作为ICS 和LABA 的辅助用药。 奥马珠单抗，作为一种直接作用于IgE的单克隆抗体，现已被美国国家心肺血液研究所作为哮喘和教育预防项目指南推荐为合并特应征的难治性哮喘的治疗方案，这一推荐是基于众多的随机对照试验(RCT)的结果得出的。奥马珠单抗能够减少不同严重程度的成人和儿童哮喘的急性发作次数。但是由于高昂的价格，这一药物在临床中的应用受到了一定的限制。 支气管热成形术是采用内镜技术，通过热能来消除增生的支气管平滑肌，但这一技术只有部分医院能够开展。近期的一项大样本量的开放标签研究表明，接受了支气管热成型术治疗的重症哮喘患者，在术后5年内，其急性发作次数均显著减少，表明频繁出现急性加重的哮喘患者或能从这一治疗方法中获益。 哮喘新药研发的方法 现有的哮喘治疗药物已经帮助了数百万的哮喘患者控制哮喘症状和减少急性发作次数。据估计，在戒烟、正确的ICS 和LABA治疗、现有药物优化（通过生产一大类药物）、提高患者依从性和吸入方法后，90-95%的哮喘患者可达到哮喘控制。 尽管整体而言，现有的哮喘治疗药物已能够达到哮喘控制，但研发新药依然很有必要。如前文所述，哮喘的发病率与日俱增，是一项巨大的社会经济负担。迄今为止，对于哮喘，尚无有效的预防策略和治愈方法。不幸的是，ICS对哮喘的疗效也在快速下降。 此外，现有的哮喘治疗药物常无法逆转或延缓不同细胞气道炎症引起的长期的气道重塑。部分原因可能是是ICS对在气道重塑中发挥重要作用的IL-33无抑制作用。 尽管应用了哮喘控制药物，许多哮喘患者的症状依然持续。10%的哮喘患者在严格遵医嘱用药后，哮喘症状仍无法得到有效的控制。重症/难治性哮喘患者占用了大部分的医疗资源。 另一种研发哮喘新药的想法则是出于对患者依从性、传统治疗药物的耐受性和不良反应的担心。患者对吸入药物的依从性不佳是普遍现象。ICS对生长、骨密度、肾上腺功能有一定影响，可能会引起白内障和瘀伤。 一项沙美特罗治疗哮喘多中心研究表明，LABA治疗具有潜在的死亡风险。2008年的一项研究认为，孟鲁司特与行为异常有关，但一项综述性文章则认为该药并不增加行为异常或自杀风险。 此外，随着对哮喘内在表型的了解日益加深，新型的药物会为个体化的、直接针对发病机制的靶向哮喘治疗带来可能。 改良现有的治疗方法 部分新疗法的治疗目的在于对现有的有效治疗方法进行优化，例如，改善吸入装置。LAMA对低剂量的ICS无法控制哮喘症状和联合应用ICS+LABA治疗后的哮喘患者具有一定疗效，前者主要改善晨间呼气峰流速，后者则推迟了首次急性加重的时间。 超微LABA能够在降低用药剂量的同时，达到较好的疗效。茚达特罗（疗效长达24小时的LABA），安全性好，能够该改善哮喘患者的气道功能。III期临床研究证实，氟替卡松/维兰特罗的疗效等同于氟替卡松/沙美特罗。 解离型皮质激素为新型的糖皮质激素，尽管动物实验的结果相当可喜，但依然处于临床前的研发阶段。这些药物的研发目的都是在维持疗效的同时，减少不良反应的发生。针对能够逆转或改善激素抵抗的的原因及其机制的复合药物仍在研发当中，这些药物将有可能为激素治疗无效的哮喘患者带来福音。 未来治疗的靶点及药物 细胞因子调节物 为了提高现有药物的疗效，以调节细胞信号通路和免疫反应的生物制剂的研发得到了很大的推动。奥马珠单抗的喜人疗效，尤其是其在减少哮喘急性发作中的作用，刺激了多种针对哮喘发病机制中起关键作用的信号通路靶点的生物制剂的研发。 IL-5 哮喘患者体内（外周血和气道分泌物）的IL-5水平升高。多种细胞，包括Th2细胞、自然杀伤细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和表达CD34的细胞均可分泌IL-5。 IL-5受体为唯一的与IL-3和GM-CSF受体共享的亚单位，多种信号通路均可激活该受体，如JAK-STAT，Ras-MAPK，P13K-ERK，p38-NF-Kb信号通路。IL-5能够促进嗜酸性粒细胞的生长、成熟和迁移，同时抑制嗜酸粒细胞凋亡。同时会增强嗜碱性粒细胞的生成。 IL-5通路治疗靶点 针对哮喘患者IL-5信号通路进行治疗的研究很多。以IL-5为靶点的Mepolizumab治疗能够减少哮喘患者的血和痰液中的嗜酸粒细胞计数，但对肺功能无改善作用。但是，有研究表明，在使用了高剂量ICS或口服泼尼松治疗后，痰嗜酸粒细胞增高的患者，与安慰剂组相比，使用mepolizumab能够显著减少哮喘急性加重次数。 Reslizumab则是另一种IL-5抗体，可以改善痰嗜酸性粒细胞持续性增高的哮喘患者的气道功能，但却不能改善哮喘症状和减少急性加重次数。Beralizumab作为IL-5受体的拮抗剂，其IIb期和III期临床研究结果尚未公布，但前期研究结果表明，这一药物能够减少哮喘患者血液、痰液和气道组织中的嗜酸粒细胞数目。由药厂资助的一项Beralizumab的III期临床研究正在进行当中。 IL-4和IL-13 IL-4和IL-13在变态反应中起着关键作用，其在哮喘患者的气道组织和痰液中的浓度显著升高。IL-4主要由Th2细胞和肥大细胞分泌，而IL-13则可由包括Th2细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞分泌。尽管这两种细胞因子并不具有高度的序列同源性，二者却有共同的受体，IL-4Ra。 IL-4和IL-13均会引起STAT6信号通路的转录过程。IL-4会促进Th2细胞发展和B细胞的同种转变，同时会影响气道上皮细胞趋化因子的生成。IL-13通过作用于造血细胞和气道上皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和内皮细胞进而会引起过敏表型的发生。 IL-4和IL-13通路的靶向治疗. 多种调节IL-4和IL-13应答的药物均在研发当中。RCT试验证实，在停用ICS后，雾化吸入的IL-4R安全有效（对症状和气道功能均有改善）。另一项RCT试验表明，AMG317（IL-4Ra阻断剂）并不能改善患者的临床症状和肺功能。 还有一项RCT试验表明，dupilumab(抑制IL-4Ra的单克隆抗体)在预防采用ICS+LABA治疗的痰或血嗜酸粒细胞依然增高的哮喘患者的停用ICS+LABA后的急性加重方面要由于安慰剂治疗。Lebrikizumab为以IL-13为靶点的单克隆抗体，在改善使用ICS治疗后症状依然控制不佳的哮喘患者气道功能方面，要由于安慰剂组。这些疗效似乎更集中于骨膜蛋白（为血液中IL-13稳定的生物标记物）水平升高的患者。 IL-17 IL-17，为Th17细胞分泌的细胞因子，在哮喘的免疫反应中发挥着重要作用。哮喘患者血液、痰液和气道细胞中的IL-17水平较正常人增高。IL-17的受体众多，不同受体的功能或有细微差别。受体的活化会引起包括IL-1B、IL-6、TNF-a和GM-CSF在内的多种炎症介质的分泌增加，从而引起中性粒细胞聚集。 以IL-17通路为治疗靶点 Brodalumab为结合IL-17Ra的人单克隆抗体，能够有效抑制多种IL-17家族成员的信号传导，包括IL-25。一项针对成人中-重度哮喘的IIa期临床研究将三种Brodalumab剂量与安慰剂进行比较后发现，该药物安全性好，但整体而言疗效并不显著，患者的哮喘控制评分并未得到改善。 亚组分析提示，气道可逆性更高的哮喘患者的哮喘问卷评分得到改善，但该结果是在未进行多因素校正的情况下得出的。Brodalumab治疗组与安慰剂组间未见其他有临床意义的发现。值得注意的是，该研究并未根据预设的炎症表型进行分层分析。 未来的哮喘治疗展望 多种新型的哮喘治疗药物依然处于研发的早期阶段。在一项II期试验中，一种抗转录寡核苷酸CCR3拮抗剂（与抗转录寡核苷酸共同注射，能够靶向抑制Bc亚单位的IL-3，IL-5和GM-CSF受体），能够减少过敏原激发后痰嗜酸粒细胞的数量。 CXC趋化因子受体2拮抗剂，或可有助于降低IL-8的活性，从而控制中性粒细胞性疾病，相关的人体试验的结果表明，可以降低臭氧激发后的痰中性粒细胞数量。 Toll样受体9激动剂QbG10也显现出了一定疗效，表现为停用ICS后，患者的症状和气道功能得到改善。动物试验和早期的临床试验结果表明，络氨酸激酶抑制剂可改善气道炎症和气道重塑。但这些药物的安全性仍需要大样本量，且用药时间更长的研究进行验证。 儿童用药 众多的临床研究中，只有DREAM研究纳入了青少年哮喘患者，其余的研究无一例外地均纳入成人患者。尽管mepolizumab和reslizumab在非哮喘患儿中应用的安全性信息有限，因此，应谨慎将上述结论外推到更年轻的患者群体。 指南 由于除奥马珠单抗外的其他生物制剂尚未获得官方的应用批准，因此各大呼吸协会的指南中均为对除奥马珠单抗外的其他生物制剂进行推荐。在这些治疗得到批准之前就将这些新型的生物制剂用于未经分类的哮喘人群是有欠妥当的。 由于哮喘的多样性，明确最适合采用新型生物制剂治疗的患者人群依然是个巨大的挑战。其他已经批准临床应用的药物其实也面临着同样的难题。在不久的将来，新型生物制剂可能仅限于频繁急性加重的且表型明确的重症哮喘患者中的应用。 未来的研究 上文提及的药物尽管均显示出一定的疗效，但由于这些免疫调节药物的应用可能存在感染、自身免疫性肺炎和肿瘤的发生风险，其安全性依然有待验证。 这些药物的临床疗效各异，但其对大样本量人群的哮喘症状、肺功能、急性加重次数和严重程度的作用究竟如何，目前尚不清楚。此外，需要重视特定人群—尤其是无嗜酸粒细胞性炎症和激素治疗无效的患者，的治疗方案的选择。 改善哮喘治疗的新策略：疗效预测 如何预测患者对所选治疗策略的疗效是临床诊疗的一大难题。设计临床研究来证实新型药物作为现有疗法的辅助用药的疗效也是相当困难。部分是由于现有的药物能够控制大部分哮喘患者的哮喘症状和减少急性加重。此外，哮喘是一种具有异质性的疾病，多种内在表型尚未得以完全阐明。 采用临床试验来验证新药的疗效，若患者未预先行内在表型分型，则易犯II型错误。随着新型哮喘药物的不断涌现，明确能够反应疗效的生物标记物，对治疗临床试验设计和对亚型哮喘患者临床管理有着重要意义，尤其是对更新型的Th2炎症应答通路的抑制剂。 多种能够预测治疗反应的生物标记物正处于研究阶段。FeNO作为特应征的标记物，可用于预测奥马珠单抗和ICS治疗的疗效。评估血和痰中嗜酸粒细胞的数目有助识别抗IL-5和抗IL-4治疗的疗效（减少急性加重）。 血清骨膜蛋白或有助识别对lebrikizumab治疗反应良好的患者（改善气道功能）。检测痰液中的基因表达，可识别Th2炎症通路高/低的哮喘患者，但现有的条件上无法对其进行验证。 IL-4和IL-13通路拮抗剂pitrakinra的III期研究和多项B2受体多态性和治疗反应研究药物表明，基因学有助于识别潜在的疗效较佳的患者。因为哮喘的发病率和药物治疗反应存在种族差异，种族或许可为治疗反应的预测指标。 最后，代谢产物，有关细胞代谢活动产生的小分子物质的相关研究，或可有助于识别哮喘的内在表型。 目前，FeNO、血和痰嗜酸粒细胞为主要的疗效预测指标，且已被广泛采用。尽管FeNO已普遍用于临床，当同时应用其他预测指标时，其对结果的影响并不明显。以痰嗜酸粒细胞降至正常范围为治疗目标的治疗方案，能够减少哮喘的急性发作。但是，留取痰液失败和结果的差异性妨碍了这些生物标记物在基层医疗中的应用。 结论 尽管ICS、LABA和白三烯受体拮抗剂在临床中的应用效果喜人，但哮喘所带来的社会经济负担，尤其是重症哮喘，依然居高不下。在过去的20年间，有助于哮喘治疗的多种生物学通路已经被发现。 多种新型的制剂依然处于基础或早期的临床研究阶段。哮喘治疗的主要障包括如何行试验设计来检测新型药物治疗已经接受多种有效药物治疗的哮喘患者的有意义的临床改变，以及明确能够预测药物疗效的生物标记物。 编辑： 宝娟 |
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