药理学（21-1）阿片激动药（学习笔记）

第二十一章　镇痛药

 

　　考什么？

（六）镇痛药	1.阿片受体激动药	（1）吗啡的药动学特点、药理作用、临床应用、不良反应及其禁忌证 （2）可待因、哌替啶、芬太尼、美沙酮、二氢埃托啡的药理作用及其临床应用 （3）阿片类药物滥用的危害及其治疗
	2.阿片受体部分激动药和激动-拮抗药	喷他佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡、地佐辛、曲马多的药理作用、临床应用及其不良反应
	3.其他镇痛药	罗痛定、布桂嗪、奈福泮、高乌甲素、氟吡汀、考诺肽的药理作用特点和临床应用
	4.阿片受体拮抗药	纳洛酮、纳曲酮等的药理作用及其临床应用

　　　　

第一节　阿片激动药

　
　　一、阿片受体激动药
　　【主打药】——吗啡
　　【药动学特点】
　　口服后易吸收，但首过消除明显，一般不口服。皮下注射吸收快，30min后可吸收60%，l／3左右与血浆蛋白结合。游离型吗啡可分布于全身各组织器官，仅有少量通过血脑屏障进入脑组织。吗啡可通过胎盘进入胎儿体内，大部分经肝脏代谢，主要从肾排泄，少量通过乳汁和胆汁排泄。
　　【药理作用】
　　吗啡是阿片受体激动剂，其镇痛、镇静、抑制呼吸和镇咳等作用均与激动阿片受体有关。
　　1.对CNS作用
　　（1）镇痛镇静：具有强大的镇痛作用，对慢性钝痛优于间断性锐痛。还有明显的镇静作用，但无催眠作用。镇痛的同时还可出现欣快感，这是镇痛效果良好的重要因素，同时也是吗啡成瘾的重要原因。
　　（2）抑制呼吸：抑制脑干呼吸中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低，肺泡内二氧化碳分压升高。剂量越大，抑制作用就越显著，中毒剂量时，可使呼吸频率减慢至3～4次／分。呼吸麻痹是吗啡急性中毒的主要死因。
　　（3）其他作用：
　　① 中枢镇咳：抑制延髓咳嗽中枢，具有强大的镇咳作用。但因其成瘾性强，故临床不作为镇咳药使用。
　　② 瞳孔缩小：兴奋动眼神经缩瞳核，引起瞳孔缩小，中毒剂量时瞳孔可呈针尖样大小，为诊断吗啡中毒的重要依据之一。 　　

　　③ 恶心呕吐：兴奋延脑催吐化学感受区引起恶心呕吐。

　　2.外周作用
　　（1）血管扩张：扩张外周阻力血管和容量血管，使血压下降，可引起体位性低血压。由于呼吸抑制，CO₂潴留，引起脑血管扩张，颅内压升高。
　　（2）对平滑肌作用
　　① 可引起便秘，原因有4
　　A.兴奋胃肠平滑肌，提高胃窦部张力，减慢胃排空速度；
　　B.增加小肠及结肠张力，减弱推进性蠕动，延缓肠内容物通过；
　　C.提高回盲瓣及肛门括约肌的张力，减少消化液分泌，延缓食物消化；
　　D.中枢抑制作用，使便意迟钝。
　　② 胆道奥狄括约肌收缩，胆道排空障碍，胆囊内压力升高，引起上腹不适甚至胆绞痛。
　　③ 增强子宫平滑肌张力，延长产妇分娩时程，不宜用于分娩止痛。
　　④ 提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难、尿潴留。
　　⑤ 大剂量收缩支气管平滑肌，诱发或加重呼吸困难。
　　3.免疫系统
　　对免疫系统有抑制作用，抑制HIV蛋白诱导的免疫反应等。这可能是吗啡吸食者易感染HIV（艾滋病）病毒主要原因。
　　【作用机制】
　　吗啡是阿片受体激动剂，通过激动阿片受体，减少P物质释放，阻断痛觉冲动传导，从而产生中枢性镇痛作用。
　　　　【临床应用】
　　1.镇痛
　　（1）短期用于其他镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤及手术后等引起的剧痛；
　　（2）对于心肌梗死引起的剧痛，如血压正常也可使用；
　　（3）长期定量、定时给药，用以减轻晚期癌症患者的疼痛；
　　（4）对胆绞痛和肾绞痛应用时要加用阿托品----为什么？
　　答：吗啡能止痛，但同时会收缩平滑肌，引起平滑肌痉挛性收缩，而加重胆绞痛和肾绞痛。所以要加用阿托品（M受体阻断剂）来对抗吗啡对平滑肌作用。　
　 2.心源性哮喘
　　① 降低呼吸中枢对CO₂的敏感性，使急促浅表的呼吸得以缓解。
　　② 扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷。
　　③ 镇静作用：有利于消除病人的紧张、恐惧、焦虑不安情绪。
　　3.止泻
　　适用于非细菌性急、慢性消耗性腹泻。对细菌感染性腹泻，应同时服用抗菌药。
　　4.复合麻醉
　　吗啡具有镇静、镇痛等作用，常作手术前用药，有时也在术中与其他麻醉药物配合，以提高麻醉效果。
　　【不良反应】
　　1.耐受性和依赖性 连续反复应用后，形成耐受性，表现为吗啡使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。一旦停药产生戒断症状。【阿片类镇痛药应按国家颁布的“麻醉药品和精神药品管理条例”严格管理，限制使用。】
　　2.一般反应 治疗量引起眩晕、头痛、恶心呕吐、便秘、嗜睡、呼吸抑制、排尿困难、胆绞痛，还可引起颅内压升高和直立性低血压。
　　3.急性中毒 可引起昏迷、呼吸深度抑制、瞳孔极度缩小、血压降低甚至休克。呼吸肌麻痹是致死主要原因。
　　抢救措施：人工呼吸，吸氧，补液，并使用纳洛酮——吗啡拮抗药。
　　　　4.禁忌证
　　禁用于分娩及哺乳妇女、新生儿、支气管哮喘、肺心病、慢性阻塞性肺疾患、甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能不全、前列腺肥大、排尿困难、肝功能减退患者和颅脑损伤所致的颅内压升高者。
　　【非主打药】
　　1.可待因（甲基吗啡）
　　具有镇痛和镇咳作用，镇痛为吗啡的1／12，镇咳为吗啡的1／4。无明显镇静作用，欣快感和成瘾性低于吗啡。临床用于中等程度以上疼痛的止痛，也作为中枢性镇咳药，用于无痰干咳及剧烈频繁的咳嗽。与解热镇痛药合用有协同作用。
　　2.哌替啶（度冷丁）
　　【药理作用】——与吗啡极其类似，只是都弱了点儿。
　　（1）中枢
　　① 镇静镇痛作用 镇痛强度相当于吗啡的1／10，持续时间2～4h。部分患者用药后出现欣快，成瘾性发生较慢，戒断症状持续时间较短。
　　② 抑制呼吸中枢，降低呼吸中枢对CO₂的敏感性，但较吗啡弱。
　　③ 兴奋延脑催吐化学感受区及增加前庭器官的敏感性，故易产生眩晕、恶心和呕吐。
　　（2）外周
　　A.兴奋平滑肌
　　①提高胃肠道平滑肌及括约肌张力，减少推进性蠕动，但作用短暂，不引起便秘，亦无止泻作用。
　　②引起胆道括约肌痉挛，提高胆道内压力，但比吗啡弱。
　　③治疗量对支气管平滑肌无影响，大剂量可引起支气管平滑肌收缩。
　　④对妊娠末期子宫，不对抗催产素的作用，故不延缓产程。
　　B.血管扩张 引起直立性低血压。由于呼吸抑制使体内C0₂蓄积，扩张脑血管升高颅内压。
　　【临床应用】
　　（1）镇痛 常作为吗啡的代用品用于各种剧痛。胆绞痛和肾绞痛患者需加用阿托品。
　　（2）麻醉前给药及人工冬眠。
　　（3）心源性哮喘和肺水肿
　　3.芬太尼----速效、强效、短效。
　　镇痛作用比吗啡强100倍。显效快，维持时间短，仅1～2h。主要用于各种原因引起的剧痛。
　　与全身麻醉药或局麻药合用，可减少麻醉药用量。
　　4.美沙酮----海洛因替代药。
　　镇痛作用强度和持续时间与吗啡相当，缩瞳、便秘、升高胆道内压力和抑制呼吸等作用亦较吗啡轻。
　　用于创伤、手术后、晚期癌肿等引起的剧痛。也常用于吗啡和海洛因等成瘾者脱毒治疗时的替代药物。
　　5.二氢埃托啡 【指定教材无，大纲有】
　　为强效镇痛药，其镇痛作用是吗啡的500～1000倍。起效快，镇痛时间短暂，仅2h左右。用于顽固性疼痛、晚期癌痛。反复用药可产生耐受性及依赖性。
　　【阿片类药物滥用及其治疗】
　　　　1.阿片类药物滥用——俗称吸毒
　　有海洛因、吗啡、哌替啶、粗制阿片、二氢埃托啡、美沙酮和丁丙诺啡，其中海洛因滥用最多。
　　阿片类药物滥用者停药后6～10h开始出现戒断症状，36～48h症状最严重，3天后逐渐减轻，l周后主要症状徐缓消除，失眠、焦虑、烦躁和不适感会迁延较长一段时间。
　　2.脱毒治疗方法
　　（1）药物替代递减法：采用美沙酮或丁丙诺啡等代替海洛因、吗啡等，适用于长时间的维持治疗。替代疗法是一种“以小毒攻大毒”的替代和递减性的脱毒治疗方法，国外使用较普遍。
　　（2）α₂受体激动药：用可乐定或洛非西定选择性激动抑制性神经元，导致交感神经末梢NA释放减少，改善脱毒期间出现的恶心、呕吐、腹痛、出汗、心率加速及血压升高等症状——联系知识点（α₂受体激动的效应）。
　　（3）自然戒断法：即停掉依赖者的毒品，靠戒毒者的毅力忍受戒断症状的痛苦。也称冻火鸡疗法或干戒法（戒毒时吸毒者畏寒颤抖、汗毛竖起，浑身起鸡皮疙瘩，犹如火鸡皮）。
　　　　（4）亚冬眠疗法：采用盐酸氯丙嗪与异丙嗪联合应用，使患者处于亚冬眠状态，戒断症状在睡眠时出现，痛苦小，费用低。但治疗中可出现意识障碍、大小便失禁、呼吸抑制、兴奋躁动等不良反应，故临床应用宜慎重。