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发表于 2007-3-25 22:41 | 只看该作者  [摘要] 免疫及生物治疗是风湿病临床和研究的主要方向之一。近年来已有多种制剂相继用于临床，并取得了显著的治疗效果，预示了这一类药物的应用前景。本文对来氟米特、骁悉、Enbrel及安必丁等药物的临床应用进行了讨论。
[关键词] 免疫及生物治疗；风湿病；来氟米特；骁悉；安必丁；Enbrel
Advances in Immuno-biological therapy in rheumatic diseases
Li Zhanguo
(Beijing University Medical School, Beijing 100044)
[Abstract] Immuno-biological therapy is one of the major directions in rheumatology. A number of new agents has been employed in clinical practice and the beneficial responses has been confirmed. Clinical application of leflunomide, mycophenolate mofetil, Enbrel, Diacerin is discussed in this review.
[Key words] immuno-biological therapy; rheumatic diseases
风湿病的免疫及生物治疗是近年来进展最快的研究领域之一。不少制剂如来氟米特、骁悉、Enbrel及安必丁等已先后应用于临床，并取得了较好的治疗效果。从而，为类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等风湿病提供了新的治疗方法。本文就近年来对这些药物认识及临床应用进行讨论。
1、来氟米特
来氟米特（Leflunomide，爱诺华）是美国FDA于1998年批准用于类风湿关节炎治疗的一种新型免疫抑制剂，1999年开始在国内应用。该药是一种小分子化合物，其分子量仅270道尔顿，半衰期8.8±0.77天，在体内迅速转变为活性形式A77 1726。来氟米特通过抑制二氢乳清酸脱氢酸及酪氨酸激酶减少嘧啶的形成，致使DNA合成障碍，进而抑制淋巴细胞活化及由此而致的免疫反应。该药主要抑制淋巴细胞的增殖，而对白细胞及血小板的影响较小。来氟米特主要作用于细胞分裂的早G1期，而甲氨喋呤则在晚G1期起效。因此，二者有协同治疗作用，并已在类风湿关节炎的治疗中得到证明。
国内外已对上千例类风湿关节炎患者进行了多中心随机双盲对照临床研究，结果证明，来氟米特50-100mg/日，三天后改为20mg/日连续服用对改善类风湿关节炎患者关节疼痛、肿胀及晨僵的作用与柳氮磺胺吡啶（1.5-3g/日）及甲氨喋呤（7.5-15mg/周）类似（1-3）。然而，该药在用药1年内减缓骨侵蚀及关节的保护作用优于柳氮磺胺吡啶（2）及甲氨喋呤（3）。但长期的治疗效果尚待进一步的观察。来氟米特可通过抑制破骨细胞的作用而减少类风湿关节炎的骨吸收。临床研究发现，一般在应用来氟米特后6-12个月可使患者的骨吸收率恢复至正常。
对单用甲氨喋呤（MTX）6个月仍用无明显疗效的类风湿关节炎患者，加用来氟米特100mg/日，两天后改为10-20mg/日，连续服用4-8周可使多数患者的临床症状缓解。药代动力学研究证明，甲氨喋呤及来氟米特并无拮抗作用（4）。这些临床研究证明，来氟米特单独或与甲氨喋呤合并使用均可有效的治疗类风湿关节炎。
来氟米特的副作用主要有乏力、上腹不适、恶心、头晕、皮肤搔痒、皮疹、脱发及可逆性肝酶升高。与环磷酰胺、环孢菌素A等免疫抑制剂相比，来氟米特的副作用较少。且严重不良反应少，一般不出现肺间质纤维化。患者对来氟米特的耐受性低于柳氮磺胺吡啶，与甲氨喋呤相似。
最近，有人将来氟米特用于系统性红斑狼疮病人的治疗，剂量为100mg/日，连服3日，之后改为20mg/日，或增至30-40mg/d，疗程6个月。结果发现，多数（8/11）患者的临床症状改善。ECLAM评分由治疗前的4.1±1.4降至3.3±2.1。4例患者在疗程结束后继续服用来氟米特。dsDNA、C3、C4水平及蛋白尿在疗程结束时无明显改善。但是，本研究病例较少，来氟米特对系统性红斑狼疮的治疗作用尚需进一步临床试验的评价。
2、Enbrel
Enbrel（Entanercept）是由美国惠氏白宫和Immunex推出的一种治疗类风湿关节炎的可溶性TNFa受体融合蛋白。它是由TNF受体a蛋白的膜外区与人IgG1的Fc段融合蛋白构成的二聚体。Enbrel可结合血清中的可溶性TNFa及TNFb，并由此阻断二者与细胞表面TNF受体的结合，抑制由TNF受体介导的异常免疫反应及炎症过程。Enbrel含934个氨基酸，分子量为150kd，其半衰期为115小时。
国外已完成的几个多中心随机双盲对照研究证明，慢作用抗风湿药治疗无效的类风湿关节炎患者经Enbrel（10-25mg皮下注射，2次/周）治疗有肯定的效果。临床观察发现，类风湿关节炎患者的美国风湿病学会（ACR）20%有效率在50-75%，关节肿痛的缓解率达52-61%（5-7）。Enbrel的副作用仅见轻度注射部位反应。
另一项临床观察发现，经正规甲氨甲喋呤（MTX）治疗（15-25mg/周）6个月仍处于活动期的类风湿关节炎患者，在合并应用Enbrel 25mg,，每周两次 ，24周后71%的患者达ACR 20%有效标准，而以甲氨喋呤与安慰剂合用的对照组则仅有27%有效（8）。
3、Infliximab
Infliximab（RemicadeTM, CA2）是美国Centor药厂生产的一种人鼠融合TNFa单克隆抗体。该抗体可变区（Fab’）为小鼠蛋白，而恒定区（Fc）则为人的蛋白序列。因此，其抗原性较小。Infliximab可特异性结合可溶性及膜结合型TNFa，从而抑制TNFa引起的免疫及炎症反应。
迄今为止，已进行了至少6次多中心随机双盲临床观察。研究发现，活动性类风湿关节炎经Infliximab（1mg或10mg/kg静脉输入）治疗一次，4周后79%的类风湿关节炎患者达到Panlus 20%有效标准（关节肿痛、晨僵等6项指标），而对照组仅8%有效（9）。最近的一项临床研究发现，对MTX治疗无明显疗效的类风湿关节炎患者加用Infliximab（3或10mg/kg，静脉注射，每1-2月一次）治疗可明显改善患者的病情，ACR 20%有效率达59%，而在MTX加用安慰剂组仅17%。该研究共观察了428例类风湿关节炎患者，Infliximab不仅使类风湿关节炎患者的关节肿痛、晨僵缓解，还减低了患者血清中类风湿因子及CRP水平。同时，该研究还发现Infliximab可明显减缓类风湿关节炎患者关节滑膜破坏，40-55%的类风湿关节炎患者的关节破坏程度减轻。这些结果提示在Infliximab治疗期间滑膜损伤得到了修复（10）。
临床观察发现，Infliximab使类风湿关节炎患者上呼吸道的感染、鼻炎、咽炎及头痛的发生率增加。该制剂引起的其它不良反应有腹泻及头晕等。迄今的报道提示，Infliximab并未增加肿瘤的发生率。
4、 安必丁
安必丁（Artodar Diacerein, 双醋瑞因）是一种新的白介素（IL）-1抑制剂。该制剂为小分子（分子量368.3）蒽醌类大黄属二乙酰衍生物，生物半衰期2.7-6.6小时，化学名二乙酰二氢蒽羧酸。
安必丁的作用机制包括：（1）抑制IL-1的活性；（2）抑制滑膜组织中IL-1的合成；（3）抑制软骨细胞中IL-1受体的表达；（4）阻遏胶原酶及基质溶解素等金属蛋白酶和过氧化物的生成；（5）促进胶原及氨基多糖的合成；（6）抑制白细胞的趋化作用及稳定溶酶体。
目前，本药主要用于治疗骨关节炎，很可能对类风湿关节炎亦有治疗作用，但尚在试验阶段。迄今为止，已完成上千例骨性关节炎病例的多心随机双盲临床观察。安必丁对骨关节炎有效率在72-83.3%，不良反应较少。最近，一项对484例骨关节炎患者的研究证明，安必丁100mg/日为较合适的用量，在此剂量时对缓解关节的肿胀、疼痛及改善晨僵和关节功能等均明显优于安慰剂。有研究发现，安必丁可促进骨关节炎者软骨形成的作用。在常规剂量（100mg/日）时的不良反应主要是腹泻，发生率为29.7%，高于安慰剂的13.6%。而其它不良反应如腹泻、头痛、恶心及疲乏等的发生率与安慰剂组相比无明显差异（11）。 迄今未见安必丁引起严重不良反应的报道。
安必丁缓解关节症状的作用发生缓慢而持久。一般在用药4周后起效，在停药2-3月内仍有治疗作用。因此，许多研究认为安必丁具有药物贮存效应（Carryover）的特点（11-14）。该制剂不影响磷脂酶A、环氧合酶及脂氧酶的作用。因此，非甾类抗炎药常见的副作用在安必丁较少发生（11、12）。有研究认为由于该药有保护胃粘膜的作用，所以，可与非甾体抗炎药联合应用（15）。
5、 骁悉
骁悉（Mycophenolate mofetil, 霉酚酸酯）是一种新型免疫抑制剂，其活性成份为次黄嘌呤5’磷酸脱氢酶抑制剂-霉酚酸。后者则是三磷酸鸟苷（GTP）合成的限速酶。由于激活的T、B淋巴细胞的增殖高度依赖于嘌呤合成途径，而其它细胞则可通过替代途径增殖。因此，霉酚酸酯可选择性抑制淋巴细胞的增殖（16）。除此之外，骁悉尚可抑制新血管的形成、抗体的产生及淋巴细胞表面糖蛋白分子（如粘附因子）的表达。
近年来，国内外对骁悉在系统性红斑狼疮的治疗作用进行了较多的研究，多数临床观察发现，骁悉1.5g/d，2-3个月后改1.0g/d，连续4-6个月以上可显著改善系统性红斑狼疮患者的临床症状及实验室异常（17-18）。骁悉对系统性红斑狼疮的治疗效果主要表现在以下3方面：（1）改善系统性红斑狼疮患者的全身表现，如发热、关节炎等。（2）抑制狼疮性肾炎的进展。临床研究发现，骁悉2g/d联合强的松使81%的狼疮肾炎缓解，与环磷酰胺2-5mg/kg/d联合强的松的效果相仿。然而，闭经及白细胞减少等不良反应仅见于环磷酰胺组，而未在骁悉治疗组出现（17）。在激素及常规环磷酰胺无效的红斑性狼疮肾炎的治疗中，骁悉（1-1.5g/d）联合激素的效果远优于甲基强的松龙1g/d×2-3天联合环磷酰胺冲击0.75-1g/m2，1次/月治疗。同时SLAM活动指数明显下降，并可降低血肌酐水平。一般认为骁悉对控制狼疮肾炎的效果优于环磷酰胺，且有逆转肾血管病变的作用。另有研究发现，骁悉对膜性肾病有效，并有助于减少激素的用量。（3）抑制系统性红斑狼疮的T细胞、B细胞增殖及异常免疫反应。已经证明，骁悉可显著减少系统性红斑狼疮肾炎者肾组织内淋巴细胞（如CD68）的浸润、IC沉积，减低ANA、dsDNA抗体、ANCA、SIL-2r、TNFa的滴度，并可使C3及C4水平升高（11、12）。
骁悉对IgA肾病的治疗作用优于强的松，骁悉治疗可使患者的蛋白尿减少、血脂减低及血浆白蛋白升高，其改变程度优于强的松治疗的患者。
临床观察发现，骁悉的不良反应主要有恶心、消化不良、感染、白细胞减少及转达氨酶增高等，但比较少见，发生率远低于环磷酰胺。
6、 泰克立姆（Tacrolimus， FK506）
泰克立姆（Tacrolimus）即 FK506。该制剂是真菌Streptomyces Tsukubaensis的代谢产物，其结构与大环内酯类抗生素相似。泰克立姆口服吸收缓慢，半衰期为8.7小时，其免疫抑制机理与环孢菌素A类似，但作用更强。它在比环孢菌素A低10-100倍的浓度下即具有抑制IL-2、IL-3及IL-4产生的作用。该药主要作用于淋巴细胞，是T细胞活化的抑制剂，尤其具有很强的抑制细胞因子、炎性介质及组织胺释放的作用。
泰克立姆于1989年开始应用于肝移植，之后相继用于治疗白塞病、Crohn病及类风湿关节炎等。最近的一项临床观察发现，泰克立姆对顽固性类风湿关节炎有显著的治疗效果。受试验的类风湿关节炎患者平均经5种慢作用抗风湿药治疗未能控制病情，但经泰克立姆（2-6mg/d）治疗6个月后，完成治疗的类风湿关节炎患者的关节疼痛、肿胀指数及其它临床指标均见明显改善。患者全部达到ACR 20%有效标准。5/7的患者达ACR 50%有效。未能完成治疗的5例患者主要由于胃肠道反应（3例）、胸痛（1例）及神经疼痛（1例）。无1例患者出现血肌酐异常。但是，由于病例数尚少，泰克立姆对类风湿关节炎的治疗效果及安全性尚待更多病例的观察。
7、 TCR及HLA-DR4/1多肽
多年来HLA-DR4/1多肽能否用于类风湿关节炎的治疗一直受到人们的关注。最近，Clair 等在一项随机双盲对照研究中将DR4/1多肽用于类风湿关节炎，取得了肯定的治疗效果。研究者给患者分别注射DR4/1多肽1.3、4及13mg，每6周或8周一次，连续3-4次，结果发现接受治疗的类风湿关节炎患者的关节肿痛、晨僵等临床症状明显改善，血淋巴细胞计数未受影响，患者的耐受性较好。这项工作表明，HLA-DR4/1多肽可能是一种新的类风湿关节炎治疗方法。然而，这一小样本的临床观察只能证明DR4/1多肽可能有临床应用价值，其确切的治疗效果及安全性尚需要进一步研究。
近年来，TCR多肽疫苗已试用于类风湿关节炎的治疗，并取得了较好的疗效。一项多中心随机双盲对照临床研究对99例类风湿关节炎患者予以TCR-Vb3、Vb14及Vb17三种多肽混合的疫苗IR501治疗。方法为给活动性类风湿关节炎患者IR501肌注90mg或300mg，每月一次。结果发现，在用药3-4月时两种剂量均明显改善了患者的关节肿痛及晨僵等临床症状，并未引起不良反应发生。研究者认为TCR-Vb疫苗可能是一种有效的类风湿关节炎生物治疗药。
我国的类风湿关节炎患者的TCR-Vb亚型不同于西方人，上述TCR多肽IR501并不一定完全适用于我国的类风湿关节炎患者。
8、 其它
除前述制剂外，尚有多种其它新的免疫及生物制剂正处于不同的研究阶段。在近几年内可能会有较大进展。这些制剂包括Rapamycin，IDEC-131，CD28单抗，CII胶原多肽，基因治疗及HLA-DRb1疫苗等。
[作者简介] 栗占国（1956-），男，教授、博士生导师。主要研究方向为类风湿关节炎的发病机理及免疫治疗。联系电话：（010）68792745，E-mail：zgli98@yahoo.com
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