关于难治性类风湿性关节炎治疗的新进展

 

 

    【摘  要】类风湿关节炎(RA)是滑膜血管增殖及血管翳形成，导致关节软骨和骨的破坏，30%和70%患者分别在发病的1年和2年内出现关节的侵蚀^[1]，40% 以上在诊断RA 4年内丧失劳动力^[2] 。近年来，医疗工作者在西医、传统中医、中西结合、生物治疗、手术治疗等多方面深入研究取得了很大进展，使部分难治性RA得到了控制，提高了生活质量。

【关键词】难治性；类风湿性关节炎；治疗

 

难治性RA的治疗应遵循规范化治疗的原则，即联合用药及个体化治疗方案。一方面应及时联合使用抗风湿药(DMARDs)控制病情进展^[3]，另一方面针对个体情况采取积极有效的改善和根治措施。选择疗效好而又无明显不良反应的个体化治疗方案是控制病情、改善RA预后的关键。

目前常见的主要治疗方法有：

 

1 西医治疗

 

    难治性RA采用改变病情抗风湿药(DMARDs)联合治疗已日益受到人们的重视，DMARDs通常起效较慢，但对于减缓关节破坏具有重要意义。常用的DMARDs如下：(1)甲氨喋呤(MTX)，MTX因疗效好、费用低等优点，目前仍最常被选用作为RA的治疗药物。2002年美国风湿病学会修订的RA治疗指南中MTX推荐剂量7.5～20 mg／周。MTX主要不良反应为胃肠道反应、肝功异常及骨髓抑制等，合用叶酸可减少其不良反应的发生。(2)柳氮磺吡啶(SSZ)，SSZ治疗RA疗效肯定且耐受性较好，可减缓关节破坏发生，是RA治疗常选用的药物之一。目前推荐从250～500mg／d开始，逐渐加至2～3g／d。部分患者可出现胃肠不适、转氨酶增高等不良反应，偶有血象异常。磺胺药过敏者禁用。(3)来氟米特(1eflunomide)，来氟米特可改善RA症状，延缓RA的病情进展。一般主张10～20 mg／d，有人发现每周100 mg给药同样有效且不良反应并不增加^[4]。来氟米特是用于治疗RA的新药.被认为是中、重度RA患者的首选病情改善药^[5]。主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶来抑制嘧啶核苷酸从头合成途径.影响细胞激活过程中的信号传导，最终显著抑制T细胞的激活和增生。来氟米特主要不良反应为胃肠不适及肝酶升高，胆道梗阻性疾病、肝病、免疫缺陷、妊娠惠者慎用^[6]。(4)羟氯喹(HCQ)，该药治疗RA的效果肯定，且耐受性好，是RA联合治疗的最佳选择药物之一。常用剂量0.2～0.4 g／d。HCQ偶见胃肠道反应、皮疹及头晕等。在常规治疗剂量下，HCQ很少引起眼部损害^[7]。(5)四环素类抗生素，米诺环素(minocycline)可抑制基质金属蛋白酶及磷酯酶A2的功能，抑制前列腺素合成，并具有清除氧自由基的作用。研究显示，它可显著改善RA患者临床指标^[8]。在2002年ACR治疗指南中，该药推荐剂量为0.1 g，每天2次。(6)环孢素 其是难治性RA治疗的有效药物^[9]，但因其诱发高血压及剂量相关的肾毒性，慎用。

最近的一项大规模多中心临床研究显示，DMARDs联合治疗较单一用药病情缓解率明显增高，远期关节影像学改善也较单一用药显著，且未发现药物不良反应发生率增加^[10]。MTX、SSZ、HCQ两种或三种联合治疗是目前常用的联合治疗方案，来氟米特与MTX、SSZ及HCQ等合用有协同作用。其他DMARDs如环孢素、青霉胺、硫唑嘌呤及金制剂等也可作为联合治疗的备选药物，疗效均优于单一用药。

 

2 中药治疗

 

2.1 蒸汽透皮法治疗

类风湿关节炎(RA)是一种以关节病变为主的慢性全身性免疫性疾病，晚期往往因关节变形致残。RA属中医痹症范畴，在中医内病外治的理论指导下，我们采用温经除湿、祛风活络、逐瘀化痰、滋补肝肾的治疗原则，用中药熏蒸方法治疗本病。1.方药组成：选用制川乌15g、制草乌l5g、白芍20g、透骨草15g、细辛10g、莪术15g、乳香15g、没药15g、制南星12g、皂刺15g、葳灵仙15g、防风20g、地龙20g、桑寄生15g、苡米30g、仙灵脾15g、湿重者加苍术15g、泽泻15g；寒重者加干姜20g、肉桂15g。将上述中药加工成粗粉，装入布袋中备用。2.用法：选用无锡华亨实业公司生产的HH-QL中药治疗仪。治疗前将上述中药放入药锅内，加清水3000m1，浸泡一小时，接通电源煮药20分钟。嘱患者进入气疗仪内，温度保持35℃--42℃，每次治疗30分钟，治疗后适当休息。每日一次，14次为一疗程.对于急性炎症、失血、脱水、心功不全、孕妇及RA已致残等患者禁用，高血压、冠心病患者慎用，对于伴有严重合并症者给与对症治疗。该疗法使用方便，见效快，无毒副作用，疗效确切，易于推广应用^[11]。

2.2 益肾化痰蠲痹汤为基本方治疗

采用益肾化痰蠲痹汤为基本方治疗方法，内服中药以补益肝肾、健脾化瘀湿为主，辅以活血通络。基本方：白芥子10g、莱菔子12g、当归30g、熟地(或生地) 30g、山萸肉15g、补骨脂15g、青风藤10g、海风藤15g、鸡血藤30g、土鳖虫l0g、鳖甲25g。加味法：寒盛加制附片、桂枝、淫羊藿、羌独活； 热重者加青蒿、地骨皮、知母、黄柏； 肢体屈曲受限加狗脊、僵蚕、鹿角胶；痛重加草乌、七厘散。水煎服每日1剂，1日2服。治疗时间39～134天^[12]。

2.3 中西医结合治疗

组方：土鳖虫30 g、炮山甲30 g、皂角刺20 g、威灵仙40 g、骨碎补30 g、制没药20g、白花蛇20 g、制川乌20 g、丹参20g、当归尾30 g、续断30 g、杜仲30 g。上药共研为末，每次服3 g，每日3次。配合西药美洛昔康片口服每天1次，每次7.5 mg。2个月后疼痛基本消失，血沉26mm／h。服3个月后，肿胀疼痛消失，关节屈伸自如，行走如常，继服1个月后停药^[13]。

 

3         生物治疗

 

近年来，以细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF-a)、白介素-l及T、B淋巴细胞为靶向的生物治疗，使部分难治性RA患者得到了控制。

3.1 Etanercept

Etanercept 治疗难治性RA的I期临床试验结果于1996年报告。对1种以上改善病程药(DMARD)无效的l80例RA随机双盲安慰剂对照研究^[14]。每周0.25 mg、2mg及16 mg/㎡皮下注射2次，结果显示病情改善与给药剂量相关.16 mg/ms组疗效最佳。为期6个月的Ⅲ 期临床试验，234例患者分为安慰剂、给药l0 mg及25 mg（相当于16 mg/m s）3组，结果25 mg组达到ACR20、50、70改善标准者分别为59%、40%、l5%，10mg组为5l%、24%、9%，对照组则仅为11%、5%、l%，说明药物对难活性RA有显著疗效,较大剂量时效果更优^[15]。Moreland等^[16] 报告了etanercept长期治疗RA的疗效和安全性。

3.2 Infliximab

美国FDA批准infliximab用于对MTX单用效果不佳的RA患者，且同意该药与MTX联合治疗抑制RA进行性关节结构破坏。Intliximab也可与其他DMARDs联合使用。对不能耐受MTX的难治性RA进行infliximab+环孢素联合治疗，l8例患者予小剂量环孢素[2 mg／(kg.d)]和泼尼松(5 mg／d)，0、2、6周时输注infliximab 3 mg／kg， 以后每8周维持1次，总疗程l2个月。结果80％ 患者达到ACR20标准，39％ 达到ACR50标准，多数患者可耐受治疗。另有研究以来氟米特20 mg／d治疗(前3天负荷量l00 mg／d)20例RA，第2周时予infliximab 3 mg／kg，4、8、l6和24周时再输注4次，结果ll例患者因不良反应中止，未中止治疗的患者80％ 达到ACR20标准，46％ 达到ACR70标准。此两药联合治疗适用于某些治疗难治RA患者^[17]。

3.3 Anakinra

Anakinra是一种重组的非糖基化人白细胞介素1受体拮抗剂(IL—lRa)，由153个氨基酸构成，分子量l7.3 ku。Anakinra规格100 mg／支。皮下注射70 mg后生物利用度达95％。RA患者中最大血浆浓度于给药后3～7h出现，半衰期4～6 h。美国FDA于2001年l1月批准anakinra用于DMARDs无效的成人中重度RA^[18]，可单独应用，也可与非TNF抑制剂的DMARD药联合用。2002年3月，欧洲批准对MTX反应不佳的RA患者可以该药与MTX联合治疗^[19]。最常见的副反应是红斑、皮疹和瘙痒。

3.4 造血干细胞移植(hematopoietic stem cell tran~；plantation，HSCT)

造血干细胞移植有望控制难治性RA的病情活动，给RA患者带来了新的希望^[20]。北京协和医院自2001年开展了HSCT冶疗难冶性RA的前瞻性I期临床研究。目前北京协和医院已完成了6例难冶性RA患者的HSCT，中位随访时间为20(9～48)个月6例患者移植后均获得了ACR50标准的缓解，无移植相关死亡。其中第一例患者于移植后停用了所有DMARDs，移植后15个月复发，再次出现关节肿痛，ESR升至40mm／h，在加用了甲氨蝶喋呤(MTX)10mg／周和来氟米特10mg／d后病情迅速得以缓解，目前已随访满48个月，病情仍处于完全缓解状态，其他的5例患者则按照国际推荐的方法，于移植后6个月左右开始加用DMARDs，多为MTXl0mg／周，目前病情均保持稳定。因而，从初步经验看来，HSCT可作为难治性RA患者的一种可选择的治疗方案。总之，由目前HSCT治疗RA的结果来看，HSCT在RA患者有很好的耐受性并且在大多数患者可获得明显缓解，达ACR50～ACR70标准。遗憾的是，移植后疾病的复发很常见，但复发后的RA患者又重新获得了对既往无效的DMARDs的敏感性。

 

4 手术治疗

 

对表现为髋或膝关节疼痛，活动受限或关节强直的难治性RA患者可采取全膝髋关节置换术治  疗^[21]。治疗方法：术前根据辨证施治原则，配伍相应中药治疗。湿热偏盛型：症见关节肿胀、疼痛、局部灼热、晨僵等，配伍木防已汤、宣痹汤加减，以清热利湿、通络止痛。气血不足型：症见关节肌肉酸痛无力、肌肉萎缩、面黄少华、少气无力、自汗等。配伍三痹汤加减，以益气养血。脾胃失调型：症见胃脘隐痛、痛无定时、痞满食少、嘈杂感、消瘦无力等，配伍参苓白术散、黄土汤加减以调和脾胃。偏于阴虚者，给予六味地黄丸治疗。偏于阳虚者，给予独活寄生汤加减治疗。对于仍处活动期的患者，给予至少一个完整疗程的抗类风湿治疗，如金制剂、氨甲喋呤等，病情稳定后再手术。术前两周停用免疫抑制剂，停用阿斯匹林和其他非甾体消炎药，对长期应用糖皮质激素的患者，激素逐渐减量至最小维持量或完全用中药替代。术前应用促红细胞生成素。部分病人自体输血。让病人参与手术计划制定，理解治疗方案及长时间康复的必要性，让患者有充分的术前心理准备，术前用拐练习行走。全膝、髋关节置换术采用连续硬膜外麻醉，由熟练手术医师完成，严格无菌操作。术后3—7 d在医师指导下下地，病人和康复治疗师积极参与治疗，行下肢关节功能锻炼。继续抗类风湿治疗，以进一步控制风湿活动，根据不同情况用中药治疗。

 

5 饮食治疗

 

对于难治性类风湿关节炎，如果在常规治疗基础之上，再配合饮食疗法，能求得更好的疗效^[22]。类风湿患者适宜高蛋白、高维生素、低脂肪食物，应多食碱性食品，少吃酸性食品。具体来讲可适当多吃蛇肉、羊肉、狗肉、鳝鱼、猪蹄.各种新鲜的水果。若能再辅以祛风除湿的药膳，效果会更好。类风湿属中医的“痹症”范畴。一般风痹用葱、姜以发散，寒痹用干姜、胡椒以温阳，湿痹选茯苓、薏苡仁以利湿，热痹用丝瓜、冬瓜以除热。患者可根据病情及口味选用合适的食疗方。

5.1 药酒

丁公藤酒对风寒湿痹见手足麻木、腰腿酸疼效果较好；五加皮酒适用于腰膝无力者；木瓜酒适用于风寒痹痛，筋脉拘孪，四肢麻木。此外杜仲酒、花蛇酒、牛膝酒都是用上述中药泡酒酿成。患者要根据自己的酒量大小，选择一二种坚持长期饮用。

5.2 药膳

老桑枝煲鸡：取老桑枝60g，老母鸡1只，去除内脏，加水及调料煲汤，喝汤吃肉本方适用于风湿肢体疼痛为主的患者。猪腰子粳米粥：猪腰子1对，去筋膜，粳米100g，草果60g，陈皮3g，砂仁6g .先将猪腰子与草果、陈皮、砂仁煮汤，加黄酒少许，然后下米，煮成粥，每周1～2次。蛇肉汤：蛇肉250g，胡椒根4~6g(无胡椒根用胡椒粒5g也可)，生姜、食盐适量。炖汤，吃肉喝汤，早晚各1次。有阴阳双补，祛风散寒之功。本方对风寒型类风湿，症见肢体屈伸不利的效果最好。

此外，适当的休息和功能锻炼，以及日常生活的指导对于RA者关节功能的保护十分重要^[23]。应鼓励患者进行适量的非负重活，尽可能保持关节活动度。疾病教育及康复指导对于消除患者心理障碍，提高患者依从性，改善关节功能具有重要意义。

 

 

 

    【摘  要】类风湿关节炎(RA)是滑膜血管增殖及血管翳形成，导致关节软骨和骨的破坏，30%和70%患者分别在发病的1年和2年内出现关节的侵蚀^[1]，40% 以上在诊断RA 4年内丧失劳动力^[2] 。近年来，医疗工作者在西医、传统中医、中西结合、生物治疗、手术治疗等多方面深入研究取得了很大进展，使部分难治性RA得到了控制，提高了生活质量。

【关键词】难治性；类风湿性关节炎；治疗

 

难治性RA的治疗应遵循规范化治疗的原则，即联合用药及个体化治疗方案。一方面应及时联合使用抗风湿药(DMARDs)控制病情进展^[3]，另一方面针对个体情况采取积极有效的改善和根治措施。选择疗效好而又无明显不良反应的个体化治疗方案是控制病情、改善RA预后的关键。

目前常见的主要治疗方法有：

 

1 西医治疗

 

    难治性RA采用改变病情抗风湿药(DMARDs)联合治疗已日益受到人们的重视，DMARDs通常起效较慢，但对于减缓关节破坏具有重要意义。常用的DMARDs如下：(1)甲氨喋呤(MTX)，MTX因疗效好、费用低等优点，目前仍最常被选用作为RA的治疗药物。2002年美国风湿病学会修订的RA治疗指南中MTX推荐剂量7.5～20 mg／周。MTX主要不良反应为胃肠道反应、肝功异常及骨髓抑制等，合用叶酸可减少其不良反应的发生。(2)柳氮磺吡啶(SSZ)，SSZ治疗RA疗效肯定且耐受性较好，可减缓关节破坏发生，是RA治疗常选用的药物之一。目前推荐从250～500mg／d开始，逐渐加至2～3g／d。部分患者可出现胃肠不适、转氨酶增高等不良反应，偶有血象异常。磺胺药过敏者禁用。(3)来氟米特(1eflunomide)，来氟米特可改善RA症状，延缓RA的病情进展。一般主张10～20 mg／d，有人发现每周100 mg给药同样有效且不良反应并不增加^[4]。来氟米特是用于治疗RA的新药.被认为是中、重度RA患者的首选病情改善药^[5]。主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶来抑制嘧啶核苷酸从头合成途径.影响细胞激活过程中的信号传导，最终显著抑制T细胞的激活和增生。来氟米特主要不良反应为胃肠不适及肝酶升高，胆道梗阻性疾病、肝病、免疫缺陷、妊娠惠者慎用^[6]。(4)羟氯喹(HCQ)，该药治疗RA的效果肯定，且耐受性好，是RA联合治疗的最佳选择药物之一。常用剂量0.2～0.4 g／d。HCQ偶见胃肠道反应、皮疹及头晕等。在常规治疗剂量下，HCQ很少引起眼部损害^[7]。(5)四环素类抗生素，米诺环素(minocycline)可抑制基质金属蛋白酶及磷酯酶A2的功能，抑制前列腺素合成，并具有清除氧自由基的作用。研究显示，它可显著改善RA患者临床指标^[8]。在2002年ACR治疗指南中，该药推荐剂量为0.1 g，每天2次。(6)环孢素 其是难治性RA治疗的有效药物^[9]，但因其诱发高血压及剂量相关的肾毒性，慎用。

最近的一项大规模多中心临床研究显示，DMARDs联合治疗较单一用药病情缓解率明显增高，远期关节影像学改善也较单一用药显著，且未发现药物不良反应发生率增加^[10]。MTX、SSZ、HCQ两种或三种联合治疗是目前常用的联合治疗方案，来氟米特与MTX、SSZ及HCQ等合用有协同作用。其他DMARDs如环孢素、青霉胺、硫唑嘌呤及金制剂等也可作为联合治疗的备选药物，疗效均优于单一用药。

 

2 中药治疗

 

2.1 蒸汽透皮法治疗

类风湿关节炎(RA)是一种以关节病变为主的慢性全身性免疫性疾病，晚期往往因关节变形致残。RA属中医痹症范畴，在中医内病外治的理论指导下，我们采用温经除湿、祛风活络、逐瘀化痰、滋补肝肾的治疗原则，用中药熏蒸方法治疗本病。1.方药组成：选用制川乌15g、制草乌l5g、白芍20g、透骨草15g、细辛10g、莪术15g、乳香15g、没药15g、制南星12g、皂刺15g、葳灵仙15g、防风20g、地龙20g、桑寄生15g、苡米30g、仙灵脾15g、湿重者加苍术15g、泽泻15g；寒重者加干姜20g、肉桂15g。将上述中药加工成粗粉，装入布袋中备用。2.用法：选用无锡华亨实业公司生产的HH-QL中药治疗仪。治疗前将上述中药放入药锅内，加清水3000m1，浸泡一小时，接通电源煮药20分钟。嘱患者进入气疗仪内，温度保持35℃--42℃，每次治疗30分钟，治疗后适当休息。每日一次，14次为一疗程.对于急性炎症、失血、脱水、心功不全、孕妇及RA已致残等患者禁用，高血压、冠心病患者慎用，对于伴有严重合并症者给与对症治疗。该疗法使用方便，见效快，无毒副作用，疗效确切，易于推广应用^[11]。

2.2 益肾化痰蠲痹汤为基本方治疗

采用益肾化痰蠲痹汤为基本方治疗方法，内服中药以补益肝肾、健脾化瘀湿为主，辅以活血通络。基本方：白芥子10g、莱菔子12g、当归30g、熟地(或生地) 30g、山萸肉15g、补骨脂15g、青风藤10g、海风藤15g、鸡血藤30g、土鳖虫l0g、鳖甲25g。加味法：寒盛加制附片、桂枝、淫羊藿、羌独活； 热重者加青蒿、地骨皮、知母、黄柏； 肢体屈曲受限加狗脊、僵蚕、鹿角胶；痛重加草乌、七厘散。水煎服每日1剂，1日2服。治疗时间39～134天^[12]。

2.3 中西医结合治疗

组方：土鳖虫30 g、炮山甲30 g、皂角刺20 g、威灵仙40 g、骨碎补30 g、制没药20g、白花蛇20 g、制川乌20 g、丹参20g、当归尾30 g、续断30 g、杜仲30 g。上药共研为末，每次服3 g，每日3次。配合西药美洛昔康片口服每天1次，每次7.5 mg。2个月后疼痛基本消失，血沉26mm／h。服3个月后，肿胀疼痛消失，关节屈伸自如，行走如常，继服1个月后停药^[13]。

 

3         生物治疗

 

近年来，以细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF-a)、白介素-l及T、B淋巴细胞为靶向的生物治疗，使部分难治性RA患者得到了控制。

3.1 Etanercept

Etanercept 治疗难治性RA的I期临床试验结果于1996年报告。对1种以上改善病程药(DMARD)无效的l80例RA随机双盲安慰剂对照研究^[14]。每周0.25 mg、2mg及16 mg/㎡皮下注射2次，结果显示病情改善与给药剂量相关.16 mg/ms组疗效最佳。为期6个月的Ⅲ 期临床试验，234例患者分为安慰剂、给药l0 mg及25 mg（相当于16 mg/m s）3组，结果25 mg组达到ACR20、50、70改善标准者分别为59%、40%、l5%，10mg组为5l%、24%、9%，对照组则仅为11%、5%、l%，说明药物对难活性RA有显著疗效,较大剂量时效果更优^[15]。Moreland等^[16] 报告了etanercept长期治疗RA的疗效和安全性。

3.2 Infliximab

美国FDA批准infliximab用于对MTX单用效果不佳的RA患者，且同意该药与MTX联合治疗抑制RA进行性关节结构破坏。Intliximab也可与其他DMARDs联合使用。对不能耐受MTX的难治性RA进行infliximab+环孢素联合治疗，l8例患者予小剂量环孢素[2 mg／(kg.d)]和泼尼松(5 mg／d)，0、2、6周时输注infliximab 3 mg／kg， 以后每8周维持1次，总疗程l2个月。结果80％ 患者达到ACR20标准，39％ 达到ACR50标准，多数患者可耐受治疗。另有研究以来氟米特20 mg／d治疗(前3天负荷量l00 mg／d)20例RA，第2周时予infliximab 3 mg／kg，4、8、l6和24周时再输注4次，结果ll例患者因不良反应中止，未中止治疗的患者80％ 达到ACR20标准，46％ 达到ACR70标准。此两药联合治疗适用于某些治疗难治RA患者^[17]。

3.3 Anakinra

Anakinra是一种重组的非糖基化人白细胞介素1受体拮抗剂(IL—lRa)，由153个氨基酸构成，分子量l7.3 ku。Anakinra规格100 mg／支。皮下注射70 mg后生物利用度达95％。RA患者中最大血浆浓度于给药后3～7h出现，半衰期4～6 h。美国FDA于2001年l1月批准anakinra用于DMARDs无效的成人中重度RA^[18]，可单独应用，也可与非TNF抑制剂的DMARD药联合用。2002年3月，欧洲批准对MTX反应不佳的RA患者可以该药与MTX联合治疗^[19]。最常见的副反应是红斑、皮疹和瘙痒。

3.4 造血干细胞移植(hematopoietic stem cell tran~；plantation，HSCT)

造血干细胞移植有望控制难治性RA的病情活动，给RA患者带来了新的希望^[20]。北京协和医院自2001年开展了HSCT冶疗难冶性RA的前瞻性I期临床研究。目前北京协和医院已完成了6例难冶性RA患者的HSCT，中位随访时间为20(9～48)个月6例患者移植后均获得了ACR50标准的缓解，无移植相关死亡。其中第一例患者于移植后停用了所有DMARDs，移植后15个月复发，再次出现关节肿痛，ESR升至40mm／h，在加用了甲氨蝶喋呤(MTX)10mg／周和来氟米特10mg／d后病情迅速得以缓解，目前已随访满48个月，病情仍处于完全缓解状态，其他的5例患者则按照国际推荐的方法，于移植后6个月左右开始加用DMARDs，多为MTXl0mg／周，目前病情均保持稳定。因而，从初步经验看来，HSCT可作为难治性RA患者的一种可选择的治疗方案。总之，由目前HSCT治疗RA的结果来看，HSCT在RA患者有很好的耐受性并且在大多数患者可获得明显缓解，达ACR50～ACR70标准。遗憾的是，移植后疾病的复发很常见，但复发后的RA患者又重新获得了对既往无效的DMARDs的敏感性。

 

4 手术治疗

 

对表现为髋或膝关节疼痛，活动受限或关节强直的难治性RA患者可采取全膝髋关节置换术治  疗^[21]。治疗方法：术前根据辨证施治原则，配伍相应中药治疗。湿热偏盛型：症见关节肿胀、疼痛、局部灼热、晨僵等，配伍木防已汤、宣痹汤加减，以清热利湿、通络止痛。气血不足型：症见关节肌肉酸痛无力、肌肉萎缩、面黄少华、少气无力、自汗等。配伍三痹汤加减，以益气养血。脾胃失调型：症见胃脘隐痛、痛无定时、痞满食少、嘈杂感、消瘦无力等，配伍参苓白术散、黄土汤加减以调和脾胃。偏于阴虚者，给予六味地黄丸治疗。偏于阳虚者，给予独活寄生汤加减治疗。对于仍处活动期的患者，给予至少一个完整疗程的抗类风湿治疗，如金制剂、氨甲喋呤等，病情稳定后再手术。术前两周停用免疫抑制剂，停用阿斯匹林和其他非甾体消炎药，对长期应用糖皮质激素的患者，激素逐渐减量至最小维持量或完全用中药替代。术前应用促红细胞生成素。部分病人自体输血。让病人参与手术计划制定，理解治疗方案及长时间康复的必要性，让患者有充分的术前心理准备，术前用拐练习行走。全膝、髋关节置换术采用连续硬膜外麻醉，由熟练手术医师完成，严格无菌操作。术后3—7 d在医师指导下下地，病人和康复治疗师积极参与治疗，行下肢关节功能锻炼。继续抗类风湿治疗，以进一步控制风湿活动，根据不同情况用中药治疗。

 

5 饮食治疗

 

对于难治性类风湿关节炎，如果在常规治疗基础之上，再配合饮食疗法，能求得更好的疗效^[22]。类风湿患者适宜高蛋白、高维生素、低脂肪食物，应多食碱性食品，少吃酸性食品。具体来讲可适当多吃蛇肉、羊肉、狗肉、鳝鱼、猪蹄.各种新鲜的水果。若能再辅以祛风除湿的药膳，效果会更好。类风湿属中医的“痹症”范畴。一般风痹用葱、姜以发散，寒痹用干姜、胡椒以温阳，湿痹选茯苓、薏苡仁以利湿，热痹用丝瓜、冬瓜以除热。患者可根据病情及口味选用合适的食疗方。

5.1 药酒

丁公藤酒对风寒湿痹见手足麻木、腰腿酸疼效果较好；五加皮酒适用于腰膝无力者；木瓜酒适用于风寒痹痛，筋脉拘孪，四肢麻木。此外杜仲酒、花蛇酒、牛膝酒都是用上述中药泡酒酿成。患者要根据自己的酒量大小，选择一二种坚持长期饮用。

5.2 药膳

老桑枝煲鸡：取老桑枝60g，老母鸡1只，去除内脏，加水及调料煲汤，喝汤吃肉本方适用于风湿肢体疼痛为主的患者。猪腰子粳米粥：猪腰子1对，去筋膜，粳米100g，草果60g，陈皮3g，砂仁6g .先将猪腰子与草果、陈皮、砂仁煮汤，加黄酒少许，然后下米，煮成粥，每周1～2次。蛇肉汤：蛇肉250g，胡椒根4~6g(无胡椒根用胡椒粒5g也可)，生姜、食盐适量。炖汤，吃肉喝汤，早晚各1次。有阴阳双补，祛风散寒之功。本方对风寒型类风湿，症见肢体屈伸不利的效果最好。

此外，适当的休息和功能锻炼，以及日常生活的指导对于RA者关节功能的保护十分重要^[23]。应鼓励患者进行适量的非负重活，尽可能保持关节活动度。疾病教育及康复指导对于消除患者心理障碍，提高患者依从性，改善关节功能具有重要意义。

 

 

 

    【摘  要】类风湿关节炎(RA)是滑膜血管增殖及血管翳形成，导致关节软骨和骨的破坏，30%和70%患者分别在发病的1年和2年内出现关节的侵蚀^[1]，40% 以上在诊断RA 4年内丧失劳动力^[2] 。近年来，医疗工作者在西医、传统中医、中西结合、生物治疗、手术治疗等多方面深入研究取得了很大进展，使部分难治性RA得到了控制，提高了生活质量。

【关键词】难治性；类风湿性关节炎；治疗

 

难治性RA的治疗应遵循规范化治疗的原则，即联合用药及个体化治疗方案。一方面应及时联合使用抗风湿药(DMARDs)控制病情进展^[3]，另一方面针对个体情况采取积极有效的改善和根治措施。选择疗效好而又无明显不良反应的个体化治疗方案是控制病情、改善RA预后的关键。

目前常见的主要治疗方法有：

 

1 西医治疗

 

    难治性RA采用改变病情抗风湿药(DMARDs)联合治疗已日益受到人们的重视，DMARDs通常起效较慢，但对于减缓关节破坏具有重要意义。常用的DMARDs如下：(1)甲氨喋呤(MTX)，MTX因疗效好、费用低等优点，目前仍最常被选用作为RA的治疗药物。2002年美国风湿病学会修订的RA治疗指南中MTX推荐剂量7.5～20 mg／周。MTX主要不良反应为胃肠道反应、肝功异常及骨髓抑制等，合用叶酸可减少其不良反应的发生。(2)柳氮磺吡啶(SSZ)，SSZ治疗RA疗效肯定且耐受性较好，可减缓关节破坏发生，是RA治疗常选用的药物之一。目前推荐从250～500mg／d开始，逐渐加至2～3g／d。部分患者可出现胃肠不适、转氨酶增高等不良反应，偶有血象异常。磺胺药过敏者禁用。(3)来氟米特(1eflunomide)，来氟米特可改善RA症状，延缓RA的病情进展。一般主张10～20 mg／d，有人发现每周100 mg给药同样有效且不良反应并不增加^[4]。来氟米特是用于治疗RA的新药.被认为是中、重度RA患者的首选病情改善药^[5]。主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶来抑制嘧啶核苷酸从头合成途径.影响细胞激活过程中的信号传导，最终显著抑制T细胞的激活和增生。来氟米特主要不良反应为胃肠不适及肝酶升高，胆道梗阻性疾病、肝病、免疫缺陷、妊娠惠者慎用^[6]。(4)羟氯喹(HCQ)，该药治疗RA的效果肯定，且耐受性好，是RA联合治疗的最佳选择药物之一。常用剂量0.2～0.4 g／d。HCQ偶见胃肠道反应、皮疹及头晕等。在常规治疗剂量下，HCQ很少引起眼部损害^[7]。(5)四环素类抗生素，米诺环素(minocycline)可抑制基质金属蛋白酶及磷酯酶A2的功能，抑制前列腺素合成，并具有清除氧自由基的作用。研究显示，它可显著改善RA患者临床指标^[8]。在2002年ACR治疗指南中，该药推荐剂量为0.1 g，每天2次。(6)环孢素 其是难治性RA治疗的有效药物^[9]，但因其诱发高血压及剂量相关的肾毒性，慎用。

最近的一项大规模多中心临床研究显示，DMARDs联合治疗较单一用药病情缓解率明显增高，远期关节影像学改善也较单一用药显著，且未发现药物不良反应发生率增加^[10]。MTX、SSZ、HCQ两种或三种联合治疗是目前常用的联合治疗方案，来氟米特与MTX、SSZ及HCQ等合用有协同作用。其他DMARDs如环孢素、青霉胺、硫唑嘌呤及金制剂等也可作为联合治疗的备选药物，疗效均优于单一用药。

 

2 中药治疗

 

2.1 蒸汽透皮法治疗

类风湿关节炎(RA)是一种以关节病变为主的慢性全身性免疫性疾病，晚期往往因关节变形致残。RA属中医痹症范畴，在中医内病外治的理论指导下，我们采用温经除湿、祛风活络、逐瘀化痰、滋补肝肾的治疗原则，用中药熏蒸方法治疗本病。1.方药组成：选用制川乌15g、制草乌l5g、白芍20g、透骨草15g、细辛10g、莪术15g、乳香15g、没药15g、制南星12g、皂刺15g、葳灵仙15g、防风20g、地龙20g、桑寄生15g、苡米30g、仙灵脾15g、湿重者加苍术15g、泽泻15g；寒重者加干姜20g、肉桂15g。将上述中药加工成粗粉，装入布袋中备用。2.用法：选用无锡华亨实业公司生产的HH-QL中药治疗仪。治疗前将上述中药放入药锅内，加清水3000m1，浸泡一小时，接通电源煮药20分钟。嘱患者进入气疗仪内，温度保持35℃--42℃，每次治疗30分钟，治疗后适当休息。每日一次，14次为一疗程.对于急性炎症、失血、脱水、心功不全、孕妇及RA已致残等患者禁用，高血压、冠心病患者慎用，对于伴有严重合并症者给与对症治疗。该疗法使用方便，见效快，无毒副作用，疗效确切，易于推广应用^[11]。

2.2 益肾化痰蠲痹汤为基本方治疗

采用益肾化痰蠲痹汤为基本方治疗方法，内服中药以补益肝肾、健脾化瘀湿为主，辅以活血通络。基本方：白芥子10g、莱菔子12g、当归30g、熟地(或生地) 30g、山萸肉15g、补骨脂15g、青风藤10g、海风藤15g、鸡血藤30g、土鳖虫l0g、鳖甲25g。加味法：寒盛加制附片、桂枝、淫羊藿、羌独活； 热重者加青蒿、地骨皮、知母、黄柏； 肢体屈曲受限加狗脊、僵蚕、鹿角胶；痛重加草乌、七厘散。水煎服每日1剂，1日2服。治疗时间39～134天^[12]。

2.3 中西医结合治疗

组方：土鳖虫30 g、炮山甲30 g、皂角刺20 g、威灵仙40 g、骨碎补30 g、制没药20g、白花蛇20 g、制川乌20 g、丹参20g、当归尾30 g、续断30 g、杜仲30 g。上药共研为末，每次服3 g，每日3次。配合西药美洛昔康片口服每天1次，每次7.5 mg。2个月后疼痛基本消失，血沉26mm／h。服3个月后，肿胀疼痛消失，关节屈伸自如，行走如常，继服1个月后停药^[13]。

 

3         生物治疗

 

近年来，以细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF-a)、白介素-l及T、B淋巴细胞为靶向的生物治疗，使部分难治性RA患者得到了控制。

3.1 Etanercept

Etanercept 治疗难治性RA的I期临床试验结果于1996年报告。对1种以上改善病程药(DMARD)无效的l80例RA随机双盲安慰剂对照研究^[14]。每周0.25 mg、2mg及16 mg/㎡皮下注射2次，结果显示病情改善与给药剂量相关.16 mg/ms组疗效最佳。为期6个月的Ⅲ 期临床试验，234例患者分为安慰剂、给药l0 mg及25 mg（相当于16 mg/m s）3组，结果25 mg组达到ACR20、50、70改善标准者分别为59%、40%、l5%，10mg组为5l%、24%、9%，对照组则仅为11%、5%、l%，说明药物对难活性RA有显著疗效,较大剂量时效果更优^[15]。Moreland等^[16] 报告了etanercept长期治疗RA的疗效和安全性。

3.2 Infliximab

美国FDA批准infliximab用于对MTX单用效果不佳的RA患者，且同意该药与MTX联合治疗抑制RA进行性关节结构破坏。Intliximab也可与其他DMARDs联合使用。对不能耐受MTX的难治性RA进行infliximab+环孢素联合治疗，l8例患者予小剂量环孢素[2 mg／(kg.d)]和泼尼松(5 mg／d)，0、2、6周时输注infliximab 3 mg／kg， 以后每8周维持1次，总疗程l2个月。结果80％ 患者达到ACR20标准，39％ 达到ACR50标准，多数患者可耐受治疗。另有研究以来氟米特20 mg／d治疗(前3天负荷量l00 mg／d)20例RA，第2周时予infliximab 3 mg／kg，4、8、l6和24周时再输注4次，结果ll例患者因不良反应中止，未中止治疗的患者80％ 达到ACR20标准，46％ 达到ACR70标准。此两药联合治疗适用于某些治疗难治RA患者^[17]。

3.3 Anakinra

Anakinra是一种重组的非糖基化人白细胞介素1受体拮抗剂(IL—lRa)，由153个氨基酸构成，分子量l7.3 ku。Anakinra规格100 mg／支。皮下注射70 mg后生物利用度达95％。RA患者中最大血浆浓度于给药后3～7h出现，半衰期4～6 h。美国FDA于2001年l1月批准anakinra用于DMARDs无效的成人中重度RA^[18]，可单独应用，也可与非TNF抑制剂的DMARD药联合用。2002年3月，欧洲批准对MTX反应不佳的RA患者可以该药与MTX联合治疗^[19]。最常见的副反应是红斑、皮疹和瘙痒。

3.4 造血干细胞移植(hematopoietic stem cell tran~；plantation，HSCT)

造血干细胞移植有望控制难治性RA的病情活动，给RA患者带来了新的希望^[20]。北京协和医院自2001年开展了HSCT冶疗难冶性RA的前瞻性I期临床研究。目前北京协和医院已完成了6例难冶性RA患者的HSCT，中位随访时间为20(9～48)个月6例患者移植后均获得了ACR50标准的缓解，无移植相关死亡。其中第一例患者于移植后停用了所有DMARDs，移植后15个月复发，再次出现关节肿痛，ESR升至40mm／h，在加用了甲氨蝶喋呤(MTX)10mg／周和来氟米特10mg／d后病情迅速得以缓解，目前已随访满48个月，病情仍处于完全缓解状态，其他的5例患者则按照国际推荐的方法，于移植后6个月左右开始加用DMARDs，多为MTXl0mg／周，目前病情均保持稳定。因而，从初步经验看来，HSCT可作为难治性RA患者的一种可选择的治疗方案。总之，由目前HSCT治疗RA的结果来看，HSCT在RA患者有很好的耐受性并且在大多数患者可获得明显缓解，达ACR50～ACR70标准。遗憾的是，移植后疾病的复发很常见，但复发后的RA患者又重新获得了对既往无效的DMARDs的敏感性。

 

4 手术治疗

 

对表现为髋或膝关节疼痛，活动受限或关节强直的难治性RA患者可采取全膝髋关节置换术治  疗^[21]。治疗方法：术前根据辨证施治原则，配伍相应中药治疗。湿热偏盛型：症见关节肿胀、疼痛、局部灼热、晨僵等，配伍木防已汤、宣痹汤加减，以清热利湿、通络止痛。气血不足型：症见关节肌肉酸痛无力、肌肉萎缩、面黄少华、少气无力、自汗等。配伍三痹汤加减，以益气养血。脾胃失调型：症见胃脘隐痛、痛无定时、痞满食少、嘈杂感、消瘦无力等，配伍参苓白术散、黄土汤加减以调和脾胃。偏于阴虚者，给予六味地黄丸治疗。偏于阳虚者，给予独活寄生汤加减治疗。对于仍处活动期的患者，给予至少一个完整疗程的抗类风湿治疗，如金制剂、氨甲喋呤等，病情稳定后再手术。术前两周停用免疫抑制剂，停用阿斯匹林和其他非甾体消炎药，对长期应用糖皮质激素的患者，激素逐渐减量至最小维持量或完全用中药替代。术前应用促红细胞生成素。部分病人自体输血。让病人参与手术计划制定，理解治疗方案及长时间康复的必要性，让患者有充分的术前心理准备，术前用拐练习行走。全膝、髋关节置换术采用连续硬膜外麻醉，由熟练手术医师完成，严格无菌操作。术后3—7 d在医师指导下下地，病人和康复治疗师积极参与治疗，行下肢关节功能锻炼。继续抗类风湿治疗，以进一步控制风湿活动，根据不同情况用中药治疗。

 

5 饮食治疗

 

对于难治性类风湿关节炎，如果在常规治疗基础之上，再配合饮食疗法，能求得更好的疗效^[22]。类风湿患者适宜高蛋白、高维生素、低脂肪食物，应多食碱性食品，少吃酸性食品。具体来讲可适当多吃蛇肉、羊肉、狗肉、鳝鱼、猪蹄.各种新鲜的水果。若能再辅以祛风除湿的药膳，效果会更好。类风湿属中医的“痹症”范畴。一般风痹用葱、姜以发散，寒痹用干姜、胡椒以温阳，湿痹选茯苓、薏苡仁以利湿，热痹用丝瓜、冬瓜以除热。患者可根据病情及口味选用合适的食疗方。

5.1 药酒

丁公藤酒对风寒湿痹见手足麻木、腰腿酸疼效果较好；五加皮酒适用于腰膝无力者；木瓜酒适用于风寒痹痛，筋脉拘孪，四肢麻木。此外杜仲酒、花蛇酒、牛膝酒都是用上述中药泡酒酿成。患者要根据自己的酒量大小，选择一二种坚持长期饮用。

5.2 药膳

老桑枝煲鸡：取老桑枝60g，老母鸡1只，去除内脏，加水及调料煲汤，喝汤吃肉本方适用于风湿肢体疼痛为主的患者。猪腰子粳米粥：猪腰子1对，去筋膜，粳米100g，草果60g，陈皮3g，砂仁6g .先将猪腰子与草果、陈皮、砂仁煮汤，加黄酒少许，然后下米，煮成粥，每周1～2次。蛇肉汤：蛇肉250g，胡椒根4~6g(无胡椒根用胡椒粒5g也可)，生姜、食盐适量。炖汤，吃肉喝汤，早晚各1次。有阴阳双补，祛风散寒之功。本方对风寒型类风湿，症见肢体屈伸不利的效果最好。

此外，适当的休息和功能锻炼，以及日常生活的指导对于RA者关节功能的保护十分重要^[23]。应鼓励患者进行适量的非负重活，尽可能保持关节活动度。疾病教育及康复指导对于消除患者心理障碍，提高患者依从性，改善关节功能具有重要意义。