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（5）自由基对人体的伤害 高浓度氧的毒性 地球上除厌氧生物外，所有动植物和需氧生物都离不开氧气。氧气参与新陈代谢、线粒体的呼吸和氧化磷酸化，产生能量ATP，它几乎是一切生命活动的基础物质之一。但是，当氧气浓度高于大气正常浓度时，能使肺、脑、肝等器官中的O-2、·OH及脂质过氧化物增多，造成器官功能损害，不少原始生物正是因为不能防护氧气损伤而被灭绝的。 厌氧生物只能在无氧条件下生存，一旦遇氧就会立即死亡；将大肠杆菌和其它需氧细菌暴露在一个大气压的纯氧中，生长立即受到抑制；原始动物、昆虫、鱼、兔等在高浓度氧气中，存活时间大为缩短；在高氧大气中，植物组织受损，叶绿素生长受到抑制，种子和根的生存期变短，叶片枯萎而脱落。 在潜水艇和人造卫星上，供给作业人员高氧浓度的空气，常常会引起急性神经中毒，发生痉挛；人暴露于一个大气压的纯氧中6个小时，便会引起胸痛、咳嗽和喉痛，然后导致肺泡损伤、水肿、肺内皮细胞死亡，这些损伤都是无法修复的。 最近临床实验发现，即使认为是安全的氧浓度，对肺也是有损伤的；用高浓度氧气培育早产儿，会引起失明。 冷血动物(如龟和鳄鱼)在低温时对氧毒性抵抗力较强，在高温时对氧毒性较为敏感，幼鼠对氧毒性比成年鼠更有耐受力。 高氧浓度之所以会对生物产生上述伤害，是因为氧气在参与生命活动的同时也产生氧自由基，氧自由基可引起细胞损伤，导致疾病发生，严重时甚至危及生物的生命。因此，氧气是一切氧自由基的来源和引起氧自由基损伤的物质基础。 当人体遭受外伤、中毒或者是大手术流血过多等重创的时候，组织处于缺氧状态，能量代谢发生障碍，细胞色素氧化酶无力将氧还原成水，氧原子便会被夺去一个电子，由无害的氧变成具有杀伤力的活性氧自由基。 氧自由基的过氧化杀伤，主要是： （1）破坏细胞膜的结构和功能， （2）破坏线粒体，断绝细胞的能源， （3）毁坏溶酶体，使细胞自溶。 （4）同时它对人体的非细胞结构也有危害作用，可以使血管壁上的粘合剂遭受破坏，使完整密封的血管变得千疮百孔，发生漏血、渗液，进而导致水肿和紫癜等等。 （5）同样，当供应心脏血液的冠状动脉突然发生痉挛的时候，心肌细胞由于缺氧而发生一系列的代谢改变，心肌细胞内抗氧化剂含量减少，使生成氧自由基的化学反应由于缺氧而相对加快，在冠状动脉痉挛消除的一刹那，心肌细胞突然重新得到血液的灌注，随之而来有大量的氧转化成氧自由基，而同时由于抗氧化剂的相对不足，不能够清除氧自由基，结果使具有高度杀伤性的氧自由基严重损伤心肌细胞膜，大量离子由心肌细胞内溢出，而后者可以扰乱控制心脏搏动的电流信号，引起心室颤动，从而导致死亡。 1996年起中国中科院物理研究所、北京军事科学院等有关科研单位与北京卷烟合作开始对自由基进行系统研究发现，过去人们一直认为，在地球上，细菌和病毒是人类生命的夙敌，于是，跟他们做了千百年的斗争并取得了显著的成绩。直到二十世纪六十年代，生物学家从烟囱清扫工人肺癌发病率高这一现象中发现了自由基对人体的危害，人类才认识到我们还有比细菌和病毒更为凶险，也更隐蔽的敌人。 自由基过量产生或人体自身清除自由基能力下降会导致多种疾病的产生与恶化。 自由基对人体的损害主要有三个方面： 一、使细胞膜被破坏； 二、使血清抗蛋白酶失去活性； 三、损伤基因导致细胞变异的出现和蓄积。 自由基对人体的攻击首先是细胞膜开始的。细胞膜极富弹性和柔韧性，这是由它松散的化学结构决定的 ，正因为如此，它的电子很容易丢失，因此细胞膜极易遭受自由基的攻击。一旦被自由基夺走电子，细胞膜就会失去弹性并丧失一切功能，从而导致心血系统疾病。 更为严重的是自由基对基因的攻击，可以使基因的分子结构被破坏，导致基因突变，从而引起整个生命发生系统性的混乱。 大量资料已经证明，炎症，肿瘤、衰老、血液病、以及心、肝、肺、皮肤等各方面疑难疾病的发生机理与体内自由基产生过多或清除自由基能力下降有着密切的关系。炎症和药物中毒与自由基产生过多有关；克山病－－硒缺乏和范可尼贫血等疾病与清除自由基能力下降有关；而动脉粥样硬化和心肌缺血再灌注损伤与自由基产生过多和清除自由基能力下降两者都有关系。自由基是人类健康最隐避、最具攻击力的敌人。 自由基对人体的攻击 途径一 自由基是无处不在的，自由基对人体攻击的途径是多方面的，既有来自体内的 ，也有来自外界的。当人体中的自由基超过一定的量，并失去控制时，这些自由基就会乱跑乱窜，去攻击细胞膜，去与血清抗蛋白酶发生反应，甚至去跟基因抢电子，对我们的身体造成各种各样的伤害，产生各种各样的疑难杂症。 人类生存的环境中充斥着不计其数的自由基，我们无时无刻不暴露在自由基的包围和进攻中。离我们生活最近的，例如，炒菜时产生的油烟中，就有自由基，这种油烟中的自由基使经常在厨房劳作的家庭妇女、中餐大厨肺部疾病和肿瘤的几率远远高于其他人；此外，还有吸烟，吸烟最直接产生自由基。吸烟的过程是一个十分复杂的化学过程，您知道您吸食一只香烟的时候您就象开起了一座小化工厂，它产生了数以千计的化合物，其中除了早在80年代以被认知的焦油和烟碱外，还存在最大最难以控制的就是多种自由基。传统观念认为吸烟对人体的损害来自烟碱（尼古丁），然而，最新研究表明，吸烟中自由基的危害要远远大于烟碱（尼古丁）。吸烟产生的自由基，有的是可以被过滤嘴清除的，但还有很多种自由基不能被传统的过滤方法清除掉，必须采取更科技的手段来对其进行清除和降低。自由基的存活时间仅仅为10秒，但吸入人体后，就会直接或间接损伤细胞膜或直接与基因结合导致细胞转化等，从而引起肺气肿、肺癌、肺间质纤维化等一系列与吸烟有关的疾病。 通过呼吸系统吸入的自由基决不仅仅来自炒菜和吸烟，象汽车尾气、工业生产废气等等环境污染产生的大量自由基也会在人们日常生活运动中被无防备的吸入。 散布在空气中，使用的化妆品中的自由基还会直接攻击人的皮肤，从表皮细胞中抢夺电子，使皮肤失去弹性，粗糙老化产生皱纹。 自由基对人体的攻击，既在最深层引起突变，又在最表层留下痕迹。可以说，人类被包围在自由基的内外夹击中。 途径二 为了更清楚地说明自由基对人体的危害，我们以吸烟产生的自由基对人体的影响为例： 前面以提到吸烟是一个十分复杂的化学过程，一支燃烧着的卷烟就象一座小化工厂，传统上认为尼古丁、焦油危害人体健康的观念以渐渐被科学家对多种自由基的认知而更新着。在科学家不断的研究新发现中表明，吸烟中自由基对人体的危害远远大于尼古丁，远远大于焦油。吸烟产生的自由基，有的是可以被过滤嘴清除的，但还有一些不能被过滤方法清除的自由基会随烟雾飘散在空气中。科学家们已经从吸烟烟气中发现的自由基有一氧化碳、二氧化碳、烷基和烷氧基等多种有害的自由基，虽然这些自由基的寿命非常短，但却有着更大的危害性。 由此可见，当吸烟烟气中的自由基被吸入人体后，同样也会引起一系列的破坏反应。而炒菜产生的油烟、汽车尾气、工业生产废气和核污染等等人类活动制造出的自由基与吸烟烟气中自由基对人体的作用一样。它们除了直接损伤细胞膜外，其连锁反应还会导致基因突变或细胞死亡，从而引起呼吸系统疾病、心血管疾病和癌症等一系列严重疾病。 综上所述，自由基对人体的攻击既有来自体内的也有来自体外的；既在最深层引起的突变，也在最表层留下痕迹。可以说，人类处于自由基的内外夹击中。例如：在人体低密度脂蛋白简称LDL，当人体内的低密度脂蛋白升高后，在血液流动的过程中，低密度脂蛋白在细胞内皮的作用下进入血管腔内，由于大量自由基的存在，氧化自由基与低密度脂蛋白结合形成氧化型的低密度脂蛋白（Ox-LDL），氧化型的低密度脂蛋白在血管壁内就会被当成异己存在，而被巨噬细胞、单核细胞、内皮细胞和平滑肌细胞吞噬掉。 平滑肌细胞和巨噬细胞吞噬大量的氧化型的低密度脂蛋白就变成为泡沫细胞，大量的泡沫细胞堆积，使血管壁向外凸出（但是做血管造影是看不出血管壁有任何的改变），粥样硬化斑块的形成就导致动脉粥样硬化。血管内皮细胞吞噬氧化型的低密度脂蛋白后，造成血管内壁的损坏，血管内壁间隙增大，在血管内由于T细胞释放的γ干扰素，使泡沫细胞破裂，内容物就会从血管内壁间隙增大处流入血管腔内，由于血管的应激作用就会将渗出的内容物包裹，形成血栓斑块。当这种血栓在心脏部位产生就形成心梗，在脑部产生就形成脑梗。因此防止低密度脂蛋白被氧化是防止心血管疾病的关键所在。 自由基对生命大分子的损害 由于自由基高度的活泼性与极强的氧化反应能力，能通过氧化作用来攻击其所遇到的任何分子，使机体内大分子物质产生过氧化变性，交联或断裂，从而引起细胞结构和功能的破坏，导致机体组织损害和器官退行性变化。 自由基作用于核酸类物质会引起一系列的化学变化，诸如氨基或羟基的脱除、碱基与核糖连接键的断裂、核糖的氧化和磷酸酯键的断裂等。 在体内以水分为介质环境中通过电离辐射诱导自由基的研究表明，大剂量辐射可直接使DNA断裂，小剂量辐射可使DNA主链断裂。 自由基对蛋白质的损害。自由基可直接作用于蛋白质，也可通过脂类过氧化产物间接与蛋白质产生破坏作用。 自由基对糖类的损害。自由基通过氧化性降解使多糖断裂，如影响脑脊液中的多糖，从而影响大脑的正常功能。自由基使核糖、脱氧核糖形成脱氢自由基，导致DNA主链断裂或碱基破坏，还可使细胞膜寡糖链中糖分子羟基氧化生成不饱和的羰基或聚合成双聚物，从而破坏细胞膜上的多糖结构，影响细胞免疫功能的发挥。 自由基对脂质的损害。脂质中的多不饱和脂肪酸由于含有多个双键而化学性质活泼，最易受自由基的破坏发生氧化反应。磷脂是构成生物膜的重要部分，因富含多不饱和的脂肪酸故极易受自由基所破坏。这将严重影响膜的各种生理功能，自由基对生物膜组织的破坏很严重，会引起细胞功能的极大紊乱。 有害生物学效应 机体内过量的自由基也会对机体有害，主要表现在以下几个方面。 （1）对蛋白质的损伤： 超氧阴离子自由基、H2O2及羧自由基可攻击蛋白质，如超氧阴离子自由基、H2O2可与蛋白质中半胱氨酸（CySH）的活性中心作用，羧自由基可氧化组氨酸、酪氨酸、半胱氨酸残基等，此外有的自由基还可使蛋白质的肽键断裂，从而改变蛋白质的一级结构，使蛋白质失去某些生理功能，最终导致细胞死亡。 （2）对核苷酸的损伤： 羧自由基可引起DNA的羧基受到破坏或引起DNA链断裂。受到损伤的DNA将发出错误信息，使整个细胞代谢发生紊乱。 （3）对生物膜的损伤： 自由基作用于细胞膜及亚细胞器膜上的多聚不饱和脂肪酸，使其发生脂质过氧化反应。主要通过两方面的作用：一方面自由基与膜上的酶或/和受体共价结合，改变膜成分的活性及其结构，另一方面自由基氧化膜上巯基，造成膜运动过程紊乱，导致膜流动性下降，膜脆性增加，细胞内外离子交换障碍等。如线粒体膜受损可导致ATP生成受阻，溶酶体受损将释放出水解酶类，造成细胞内多种物质甚至导致细胞自溶。 （4）导致细胞的凋亡： 细胞内活性氧水平的增加和细胞内抗氧化水平的降低可导致凋亡。最近研究认为：NO在动物机体内除了起信使分子功能和细胞毒性作用外，在细胞凋亡的过程中也起重要作用。NO的毒性作用机制可能是它能和蛋白质的硫醇基及铁硫蛋白相互反应，或能直接损伤DNA，而对DNA的损伤则可导致凋亡。神经元细胞、胰腺细胞、巨噬细胞似乎对NO的毒性作用尤为敏感。能释放一氧化氮的化合物作为NO的供体可以通过时间、浓度依赖的方式诱导许多细胞发生凋亡，包括胰腺细胞、巨噬细胞和软骨细胞等（Collins等，1992）。一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase，NOS）也能介导细胞凋亡。 （5）对内脏器官的影响： 自由基能引起多种器官功能异常或组织病变。脂质过氧化物沉积于心、肾、脑等器官会影响它们的结构、形态和功能。自由基代谢的紊乱一定程度上会影响肾小球肾炎的发生。心血管疾病的发病机理与自由基水平有关。 （6）自由基会破坏免疫系统功能： 研究表明，自由基抑制淋巴细胞的增生分化，抑制其对刺激原的反应性及细胞的功能。自由基作用于K细胞，使其结构功能均发生变化，减弱其对靶细胞的识别能力；此外，其参与的抗体依赖性细胞介导的细胞毒素作用也受到抑制。受自由基影响，NK细胞对肿瘤细胞的杀伤能力显著减弱。 （7）自由基与肿瘤： 肿瘤的发生与多种因素有关，如物理、化学、生物、遗传等，但以化学因素最为重要。国际癌症研究中心曾提出80%～90%人类肿瘤是由化学物质所引起。大部分的化学致癌物在其代谢为最终致癌产物的过程中都有产生自由基的中间过程。这些致癌化学复合物可通过单电子的转移产生以C，H，O或S原子为中心的自由基。国外研究还发现肿瘤细胞可产生超氧阴离子，而许多肿瘤病人的瘤细胞中氧自由基清除系统存在障碍。自由基参与人体的癌变过程，主要是自由基能引起致癌物质在人体内的扩展和连锁反应，攻击DNA 造成多种形式的损伤，从而诱发肿瘤形成。 但一般来说，动物体组织内自由基的生产量比较少，且由于机体内自由基清除系统的不断作用，因而体内的自由基维持于低水平的动态平衡状态。此时自由基作用以有益为主，但是机体内自由失衡，产生大量自由基，那么对机体的损伤是非常明显的。 氧自由基可造成生物膜系统损伤是人体疾病、衰老的直接参与者 一、概述 在细胞呼吸过程中，氧化磷酸化过程中消耗的氧是细胞呼吸的主要成分。能量以ATP的形式捕获以及水的生成都通过氧的被还原，一个氧分子充分还原需4个电子，如氧只被加入的单点子所还原，生成的一种中间产物就是氧自由基O。进一步的还原产物包括HO（每分子氧加两个电子）和羟基OH，过氧化氢是一种毒性物质。但由于过氧化酶的作用使其生成水及游离的分子氧，因此其浓度只保持在很低的水平，在一种称之为过氧化酶体的细胞器内，过氧化氢酶占总蛋白质含量的40％，这种细胞器在肝脏和其他某些组织中含量丰富。有意思的是，过氧酶体亦含有尿酸氧化酶`D-氨基酸氧化酶`a羟酸氧化酶。这些酶在它们所催化的反应中都能产生过氧化氢，但它们都因为处在同一细胞器内，即与过氧化氢酶相邻，故都能有效地把过氧化氢破坏掉。 最近确证，氧自由基的毒性比人们一向想象的还要大，氧自由基可由下列的酶促歧化反应的作用而保持低水平 相应的酶称为超氧化物歧化酶，此酶已在细菌至哺乳动物的不同物种中发现。从线粒体、肝脏的胞浆、红细胞以及其他组织中都可分离出此酶。超氧化物歧化酶是金属酶类，不同来源的酶依赖着不同的金属。 二、氧自由基过量生成和对细胞膜损伤的机制 细胞经呼吸获取氧，其中98％与细胞的动力工厂，也就是一种叫线粒体的细胞器内的葡萄糖和脂肪相结合，使后两者转化为能量，满足细胞活动的需要，另2%的氧则转化成氧自由基，由于这种物质有未配对的电子，因此它很活跃，它们几乎可以与各种物质发生作用，引起一系列对细胞有破坏性的连锁反应，但在一般情况下，细胞不会遭到这种分子杀手的手戮，这是因为我们人体细胞内存在大量氧自由基的克星--抗氧化剂。如脂溶性舒张压、水溶性vitC以及一些酶类等，这些天然抗氧化剂能够与氧自由基发生氧化还原反应，使氧自由基被彻底的清除。而只有在某些情况下，如组织处于缺氧状态时（毛细血管血液循环不畅），能量代谢发生障碍，细胞色素氧化酶无力将氧还原成水便会被氧原子夺走一个电子，由无害的氧变成具有杀伤力的活性氧自由基，氧自由基的过氧化杀伤力，主要是破坏细胞膜的结构和功能，破坏线粒体断绝细胞的能源，毁坏溶酶体，使细胞自溶，同时它对人体的非细胞结构也有危害作用，可以使血管壁上的粘合剂遭破坏，使完整密封的血管变得千疮百孔，发生漏血、渗液，进而导致水肿与紫癜等。最终导致细胞的死亡，又因吸收不全而出现色素沉着。 三、是人体疾病、衰老的直接参与者 那么氧自由基为什么会使人体衰老呢？近年来的研究发现，氧自由基的化学性质是很活跃的，能够攻击细胞膜上的脂肪酸产生过氧化物，这些物质是毒性物质会侵害体內的核酸、蛋白质等而引起一系列的细胞破坏作用。人体内氧自由基积累越多衰老的进程就越快。我们常见老年人脸上的寿斑就是由于脂类受氧自由基的氧化分解作用形成丙二醛所致，氧自由基不但与衰老有关系，而还和许多疾病有关系。如动脉硬化症、高血压、骨关节炎、白内障以及帕金森氏病等。 |
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